1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎的診療現(xiàn)狀

王維 羅聰

摘要：1型神經(jīng)纖維瘤病（NF-1），也叫von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是神經(jīng)嵴細(xì)胞異常增殖，可累及神經(jīng)組織、骨骼、軟組織和皮膚等，也可伴發(fā)包括脊柱畸形、先天性脛骨假關(guān)節(jié)以及其他骨骼的彎曲或假關(guān)節(jié)等骨科疾病，其中脊柱側(cè)彎最為常見。目前關(guān)于1型神經(jīng)纖維瘤性脊柱側(cè)彎的具體致病機(jī)制仍未明確，因此，對于該病的治療方式不同于其他類型的脊柱側(cè)彎，其治療難度大，治療效果欠佳。本文就1型神經(jīng)纖維瘤性脊柱側(cè)彎的發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床表現(xiàn)、治療及并發(fā)癥作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：1型神經(jīng)纖維瘤病;脊柱側(cè)彎;神經(jīng)纖維瘤素

中圖分類號：R730.264? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.013

文章編號：1006-1959（2020）09-0039-05

The Diagnosis and Treatment of Scoliosis of Neurofibromatosis Type 1

WANG Wei，LUO Cong

（First Orthopedic Ward，Children's Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400014，China）

Abstract：Neurofibromatosis type 1 （NF-1）， also known as von Recklinghausen disease， is an autosomal dominant genetic disease characterized by abnormal proliferation of neural crest cells that can affect nerve tissue， bone， soft tissue， and skin It can also be accompanied by orthopedic diseases including spinal deformities， congenital tibial pseudoarthrosis， and bending or pseudoarthrosis of other bones， among which scoliosis is the most common.The specific pathogenesis of neurofibromatosis scoliosis type 1 is still unclear.Therefore， the treatment of this disease is different from other types of scoliosis， and its treatment is difficult and the treatment effect is poor. This article reviews the pathogenesis， diagnosis， clinical manifestations， treatment， and complications of neurofibromatosis scoliosis type 1 in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Neurofibromatosis type 1;Scoliosis;Neurofibromin

1型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF-1），也叫von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是神經(jīng)嵴細(xì)胞異常增殖，常?？砂榘l(fā)一些骨科疾病，其中脊柱側(cè)彎最為常見[1]。研究表明[2，3]，約10%～64%的NF-1患者患有脊柱側(cè)彎，而1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎占所有脊柱側(cè)彎病例中的3%[4]。臨床上根據(jù)有無椎體結(jié)構(gòu)改變將1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎分為兩種基本類型，分別是非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎和營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎。非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎的臨床表現(xiàn)和治療方式與特發(fā)性脊柱側(cè)彎類似，而營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎往往進(jìn)展迅速，預(yù)后較差[2]。有報道稱[5]，NF-1合并營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎病人伴有3個及以上肋骨鉛筆征時，其臨床進(jìn)展更加明顯。本文就1型神經(jīng)纖維瘤性脊柱側(cè)彎的發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床表現(xiàn)、治療及并發(fā)癥作一綜述。

1發(fā)病機(jī)制

NF-1的致病基因位于17 q11.2[1]，基因全長350 Kb，包含60個外顯子，其編碼一種叫做神經(jīng)纖維瘤素的蛋白質(zhì)[6]，該蛋白是一種腫瘤抑制物。NF-1基因的21-27a外顯子編碼神經(jīng)纖維瘤素的主要功能結(jié)構(gòu)域與GTP酶激活蛋白家族（GTPase-activting proteins，GAPs）具有同源性，GAPs可將Ras-GTP的活性形式轉(zhuǎn)化為Ras-GDP的非活性形式，從而抑制Ras及其下游信號傳導(dǎo)途徑的激活，因此，神經(jīng)纖維瘤素對Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)調(diào)控作用[7]。

神經(jīng)纖維瘤素可通過RAS/MAPK和RAS/PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的RAS蛋白活性。此外，神經(jīng)纖維瘤素是腺苷酸環(huán)化酶活性的調(diào)節(jié)因子，因此，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的Camp/蛋白激酶a途徑干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。神經(jīng)纖維瘤素還可與許多其他蛋白相互作用，影響細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育紊亂，從而引起NF-1特異性臨床癥狀的發(fā)生[7，8]。NF-1引起脊柱側(cè)彎的原因可能包括以下幾方面：①神經(jīng)纖維瘤直接侵蝕，包括椎體周圍的神經(jīng)纖維瘤侵蝕和椎體內(nèi)的神經(jīng)纖維瘤侵蝕[9];②硬脊膜擴(kuò)張，壓迫周圍的椎骨，導(dǎo)致脊柱畸形[10];③骨質(zhì)疏松和骨量減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨量減少的原因可能與成骨細(xì)胞減少，破骨細(xì)胞功能和數(shù)量增加有關(guān)[11];④內(nèi)分泌的異常，有研究發(fā)現(xiàn)[12]，褪黑素的缺乏與NF-1患者脊柱畸形的進(jìn)展有關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確;⑤青少年性早熟[13]。

目前已發(fā)現(xiàn)1型神經(jīng)纖維瘤病病例中有50%是家族性遺傳的，而其余的則是由新的NF-1基因突變導(dǎo)致的[1]，但是對于NF-1患者是如何發(fā)生脊柱側(cè)彎的機(jī)制，以上幾種理論除骨質(zhì)疏松和骨量減少導(dǎo)致脊柱側(cè)彎的分子機(jī)制已經(jīng)相對明確外，大多是基于臨床現(xiàn)象的研究得出，具體的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2臨床診斷

2.1影像學(xué)特征? 1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎主要包括以下幾個方面的影響學(xué)特征[14-16]：①側(cè)彎最常見于胸椎，其次是胸腰椎和頸椎，腰椎側(cè)彎最少見;②營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎較僵硬，bending位攝片的矯正率通常小于30%;③椎骨的異常改變，如椎骨旋轉(zhuǎn)、肋骨鉛筆征、椎間孔變大、椎弓根變細(xì);④長骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴假關(guān)節(jié)形成;⑤脊髓造影顯示硬脊膜擴(kuò)張。

2.2診斷依據(jù)? NF-1的診斷是基于1987年美國國立衛(wèi)生研究院共識發(fā)展會議對NF-1的定義所確定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，診斷要求至少滿足2條[17]：①≥6個牛奶咖啡斑，青春期前患者最大直徑≥5 mm，青春期后患者最大直徑≥15 mm;②≥2個任何類型的神經(jīng)纖維瘤或>1個從狀神經(jīng)纖維瘤;③腋窩或腹股溝雀斑;④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;⑤≥2個Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤）;⑥特殊的骨病，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴假關(guān)節(jié);⑦按上述標(biāo)準(zhǔn)，一級親屬（父母、兄弟姐妹或子女）診斷為NF-1。使用這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的一個主要限制是NF-1的許多診斷特征具有年齡依賴性，有多個咖啡斑的兒童在出現(xiàn)咖啡斑后的幾年內(nèi)往往達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，一些病例可能會漏診。有研究指出[18]，磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）可作為早期診斷NF-1的一種方式，其敏感性為97%，特異性為79%。近年來，隨著科技水平的提高，NF-1的基因檢測和致病突變的分析成為了確診缺乏癥狀的患者的一種手段[19]。

3臨床表現(xiàn)

3.1骨骼表現(xiàn)? 脊柱側(cè)彎是NF-1最常見的骨科并發(fā)癥，可分為非營養(yǎng)型或營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)彎。非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)凸的表現(xiàn)與特發(fā)性脊柱側(cè)凸相似，但發(fā)病較早，后期可能發(fā)展為營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎，特別是如果患者在7歲之前出現(xiàn)[20]。營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)凸臨床進(jìn)展較快，預(yù)后較差，營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)彎的特征是椎骨呈楔形，椎骨旋轉(zhuǎn)，椎間孔擴(kuò)大。另外，在營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)凸的患者中，通常會出現(xiàn)肋骨“鉛筆征”和肋骨頭脫位[21]。

3.2皮膚表現(xiàn)? NF-1典型的皮膚表現(xiàn)為牛奶咖啡斑，通常也可見到腋窩或腹股溝區(qū)的雀斑。另外，某些病例可以見到突出于皮膚表面的神經(jīng)纖維瘤，可以是單純的，也可以是叢狀的。神經(jīng)纖維瘤是由神經(jīng)組織引起的實(shí)性腫塊，由雪旺細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)周圍細(xì)胞、肥大細(xì)胞、軸突和血管等組成[22]。除了這些典型的皮膚表現(xiàn)外，還可能表現(xiàn)為幼年性黃色肉芽腫等[23]。

3.3血管表現(xiàn)? 研究發(fā)現(xiàn)[24]，NF-1的患者會表現(xiàn)出血管并發(fā)癥，包括顱內(nèi)動脈狹窄、腎動脈狹窄、動脈瘤、煙霧病等。與NF-1相關(guān)的血管畸形的一個重要潛在并發(fā)癥是卒中。研究表明[25]，與普通人群相比，成人和小兒NF-1患者患任何類型卒中的幾率均顯著增加，尤其是缺血性卒中，這可能與患者的腦血管異常有關(guān)，但具體的病理生理學(xué)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.4神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)? NF-1患者易患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[26]，包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤、彌漫性膠質(zhì)瘤和其他一些罕見的腫瘤，其中視神經(jīng)膠質(zhì)瘤最為常見，約15%～20%的NF-1患者患有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤[27]，其可能會發(fā)展至損害視力，因此需密切監(jiān)測。

3.5腹部表現(xiàn)? NF-1患者的腹部表現(xiàn)在臨床上很少被考慮，因只有約5%的患者會有腹腔內(nèi)表現(xiàn)的癥狀，其中，神經(jīng)纖維瘤是最常見的表現(xiàn)，主要影響小腸、腹膜后和結(jié)腸[28]。與皮膚表現(xiàn)相比，神經(jīng)源性腫瘤在胃腸道相對少見，但它們可能出現(xiàn)在從食道到肛門直腸的任何部位，以及相關(guān)的腹膜和腸系膜軟組織中[29]。Xie R等[30]報道了一例診斷為NF-1并伴有多發(fā)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例。NF-1合并直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例通常是單發(fā)的，多發(fā)的極其罕見。

3.6口腔表現(xiàn)? NF-1患者有口腔及口周軟組織改變，伴牙周炎、阻生牙、多生牙、牙槽突擴(kuò)大、牙齒形態(tài)改變?？谇粌?nèi)的神經(jīng)纖維瘤可能引起頜骨和牙齒的改變，從而導(dǎo)致頜面部畸形，但頜面部畸形與叢狀神經(jīng)纖維瘤之間的關(guān)系尚不清楚。另外，一些頜面部的神經(jīng)纖維瘤可能會發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[31]，因此，需要密切觀察隨訪。

1型神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳疾病，因此所有具有NF-1種系突變的人都患有這種疾病，但NF-1患者的臨床表現(xiàn)具有較大的差異性，這可能是由于NF-1患者在胎兒發(fā)育過程中發(fā)生體細(xì)胞突變引起的，而NF-1的突變會導(dǎo)致該突變的等位基因失去神經(jīng)纖維瘤素的功能。

4治療

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對于NF-1的研究已經(jīng)達(dá)到分子水平，但要將基因治療應(yīng)用于臨床仍有很多問題需要解決。目前，關(guān)于1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎的治療原則仍是早診斷，早治療。治療前區(qū)分營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎和非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎對于疾病的治療和預(yù)后至關(guān)重要[15]。

4.1非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎? 非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎與特發(fā)性脊柱側(cè)彎的治療方法類似，若側(cè)彎角度<20°，患者應(yīng)每半年定期隨訪觀察;若側(cè)彎角度在20～25°且患兒仍處于生長期，可選用支具治療;若側(cè)彎角度>40°，應(yīng)采用后路脊柱融合內(nèi)固定手術(shù)治療;若側(cè)彎角度>55～60°，需采用前路松解聯(lián)合后路脊柱融合術(shù)來恢復(fù)脊柱的平衡[32]。由于非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎可能在生長過程中發(fā)展為營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎，因此，密切隨訪是非常重要的。

4.2營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎? 對于1型神經(jīng)纖維瘤性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎的治療仍然存在爭論，比較明確的是支具治療無效，因其進(jìn)展較快，故建議早期手術(shù)干預(yù)[32]。營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎往往伴有不同程度的脊柱后凸，這也使得治療更加困難。Crowford AH等[3]研究認(rèn)為，側(cè)彎角度<20°的患者應(yīng)每隔6個月定期隨訪，側(cè)彎角度在20～40°的患者應(yīng)進(jìn)行后路脊柱節(jié)段性融合術(shù)，融合節(jié)段應(yīng)包括上下端椎之間的所有椎體，患者在術(shù)后半年復(fù)查X片，若脊柱融合不夠牢固，應(yīng)再次手術(shù)。如果后凸角度>50°或側(cè)彎角度>80°，需行前路松解植骨聯(lián)合后路脊柱融合內(nèi)固定術(shù)。

前后路聯(lián)合手術(shù)往往會加大對患者的創(chuàng)傷，且增加了手術(shù)時間，對于1型神經(jīng)纖維瘤病性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎的患者，是否需行前后路聯(lián)合手術(shù)，各研究觀點(diǎn)尚不一致。Shen JX等[33]對45名患兒進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示大部分營養(yǎng)不良型胸椎側(cè)彎且后凸<95°的患者，單純后路脊柱融合有效，若后凸大于95°或頂椎低于T8的患者，建議行前后路聯(lián)合手術(shù);對于有明顯的神經(jīng)癥狀，影像學(xué)檢查提示脊髓受壓，也應(yīng)選擇前后路聯(lián)合手術(shù)。Parisini P等[34]研究認(rèn)為，脊柱側(cè)彎角度在20～40°且后凸<50°的患者，單純采用后路脊柱融合術(shù)可以達(dá)到較好的效果，若后凸>50°，需早期行前后路聯(lián)合脊柱融合術(shù)。

近年來，許多后路節(jié)段性內(nèi)固定系統(tǒng)已得到成功應(yīng)用，Wang Z等[4]研究認(rèn)為，采用一期后路椎弓根螺釘技術(shù)治療1型神經(jīng)纖維瘤病性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎安全有效，且推薦融合節(jié)段超過上下端椎1～2個椎體，若脊柱柔韌性<35%，推薦行后路全脊椎切除術(shù)（posterior vertebral column resection，PVCR）。對于早期1型神經(jīng)纖維瘤病性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎，Jain VV等[35]通過多中心的回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，生長棒技術(shù)可有效控制脊柱畸形并促進(jìn)脊柱生長。同時，Xu E等[9]對11例側(cè)彎角度>60°且脊柱柔韌性<30%的1型神經(jīng)纖維瘤病性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎患兒進(jìn)行治療時，證實(shí)了采用Halo重力牽引結(jié)合雙生長棒技術(shù)也是安全有效的。

在營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎的矯形手術(shù)中，融合范圍和植骨均對脊柱獲得穩(wěn)定起著重要作用，在植骨的選擇上，自體骨應(yīng)當(dāng)是最理想的，但由于NF-1患者通常有骨質(zhì)疏松和骨量減少，因此，其數(shù)量往往不足，異種骨或人工骨也可適當(dāng)用于植骨[36]。另外，在植骨密度的選擇上，Li Y等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在營養(yǎng)不良的NF-1合并營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎的患者中，較高的植骨密度會獲得更大的冠狀面矯正率，術(shù)后矯正角度丟失也更少，且術(shù)后假關(guān)節(jié)的發(fā)生率也明顯降低。近年來，隨著三維O臂導(dǎo)航系統(tǒng)在NF-1合并營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎患者的矯形手術(shù)中的應(yīng)用，使得椎弓根螺釘置入的準(zhǔn)確性和安全性大大提高，從而提高矯正率，并且可減少術(shù)后矯正角度的丟失[38]。

頸椎后凸可發(fā)生于NF-1的患者中，但不常見，常常伴有椎體發(fā)育不良。Coe JD等[39]對22例行頸椎后凸脊柱融合術(shù)的NF-1患兒進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示患兒術(shù)前主要表現(xiàn)為頸部疼痛、頭部偏斜，部分患兒有頸椎椎板切除或頸椎中段自發(fā)性脫位病史，其中9例行后路手術(shù)，13例行前后路手術(shù);21例接受脊柱內(nèi)固定，1例未接受內(nèi)固定治療，所有病例隨訪時間至少2年，前后路頸椎后凸矯正術(shù)對頸椎后凸矯正率為83%，單純后路頸椎后凸矯正術(shù)的矯正率為58%。因此，前后路手術(shù)比單純后路脊柱融合術(shù)能更好地矯正NF-1患兒的頸椎后凸畸形?？傮w來說，1型神經(jīng)纖維瘤病性營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎治療難度較大，治療方式應(yīng)根據(jù)具體情況再做選擇，無論采用何種手術(shù)手術(shù)，其最終目的都是為了獲得良好的矯形效果。

5并發(fā)癥

5.1術(shù)中? 1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎矯形手術(shù)難度大，風(fēng)險高，因這類患者可能存在椎管內(nèi)或椎管周圍的神經(jīng)纖維瘤，加上嚴(yán)重變異的解剖結(jié)構(gòu)（如嚴(yán)重的脊柱后凸、肋骨鉛筆征等）以及血管的異常，在手術(shù)中容易造成脊髓損傷[40];另外，其術(shù)中的出血量也較多。

5.2術(shù)后? 術(shù)后并發(fā)癥主要包括假關(guān)節(jié)形成、內(nèi)固定的松動或斷裂、近端出現(xiàn)附加現(xiàn)象（adding-on phenomenon）、術(shù)后矯正角度的丟失等，其中假關(guān)節(jié)的發(fā)生率較高，約15%～31%[41]。對于術(shù)后假關(guān)節(jié)的處理往往也比較棘手，Kim YH等[42]報道了1例32歲的1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎患者，行后路器械融合術(shù)后，由于硬脊膜進(jìn)行性擴(kuò)張導(dǎo)致術(shù)后假關(guān)節(jié)形成，多次嘗試手術(shù)修復(fù)，但假關(guān)節(jié)仍然存在，最終采用自體成骨細(xì)胞成功修復(fù)了假關(guān)節(jié)。因此，自體培養(yǎng)成骨細(xì)胞可作為修復(fù)假關(guān)節(jié)的一種方法。

6總結(jié)

1型神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳病，由于1型神經(jīng)纖維瘤性脊柱側(cè)彎獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，其臨床表現(xiàn)各異，治療難度較大，治療方式的選擇趨向于個體化治療，目前仍然主張?jiān)缙谠\斷，早期治療。但是隨著人們對該病認(rèn)識的加深以及各種新技術(shù)和器械的應(yīng)用，其治療效果較之前已經(jīng)有明顯的改善，但患者術(shù)中及術(shù)后各種并發(fā)癥仍然給骨科醫(yī)生們帶來不少困擾，因此，為了使1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎的矯治效果更理想，還需不斷地探索其在分子層面的致病機(jī)制，改良手術(shù)技巧，重視對患者的多學(xué)科治療。相信隨著基礎(chǔ)科學(xué)的不斷深入和臨床研究進(jìn)展的日新月異，未來對于1型神經(jīng)纖維瘤性脊柱側(cè)彎的患者的治療效果將會越來越好。

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收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-04-02

編輯/杜帆

作者簡介：王維（1994.9-），男，重慶人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事兒童骨科疾病的研究

通訊作者：羅聰（1966.9-），男，重慶人，博士后，主任醫(yī)師，主要從事兒童骨科疾病的研究