沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償心力衰竭患者的效果

徐志偉，成威，馬聰，高彥琳，宋博凡，儲(chǔ)時(shí)春，趙勝，汪海燕，栗君，汪平

(安徽省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，合肥 230041)

心力衰竭是嚴(yán)重危害健康的全球性疾病，發(fā)達(dá)國家的心力衰竭患病率為1.5%～2.0%[1]；我國≥35 歲成人心力衰竭患病率為達(dá)1.3%[2]。China-HF研究[3]顯示，住院患者病死率達(dá)4.1%。PRADIGMHF 研究[4]結(jié)果證明沙庫巴曲纈沙坦較依那普利更進(jìn)一步降低全因死亡率及再住院率，但該研究對(duì)象主要為病情相對(duì)穩(wěn)定的門診患者，而真實(shí)臨床世界中關(guān)于院內(nèi)啟用沙庫巴曲纈沙坦治療血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)降低的急性失代償心力衰竭患者及后續(xù)隨訪觀察療效的研究較少，本研究擬進(jìn)一步觀察血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的急性失代償心力衰竭患者心力衰竭的血清學(xué)指標(biāo)變化、心臟重構(gòu)指標(biāo)變化、患者心功能分級(jí)及活動(dòng)耐力的改善狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2018 年1 月至2019年6 月期間于我科住院的急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦的患者病歷資料?；颊呋€資料見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，N 端-B 型鈉尿肽前體(NT-proBNP)血清水平≥1800 pg/mL，且患者有液體儲(chǔ)留的癥狀及體征；患者需血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并符合以下條件：收縮壓≥100 mm Hg，24 h 內(nèi)未使用靜脈利尿劑，24 h內(nèi)未靜脈使用擴(kuò)管藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全；合并急性心肌梗死；合并全身系統(tǒng)性疾病如惡性腫瘤、肝炎、結(jié)核；患有自身免疫性疾病；合并纖維增生性疾?。蝗焉锲诩安溉槠趮D女；既往已采用沙庫巴曲纈沙坦治療患者。

1.3 沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用方法 未曾使用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物患者(n=38)依據(jù)血壓水平給予患者沙庫巴曲纈沙坦起始劑量[分別為25 mg，每日2 次；或50 mg，每日2 次)；使用ACEI/ARB 類藥物患者，調(diào)整為沙庫巴曲纈沙坦，使用ACEI 患者(n=18)需停用36 h 再調(diào)整，使用ARB 患者(n=10)可直接替換；每2～4 周滴定調(diào)整劑量，據(jù)患者情況逐漸滴定至靶劑量(沙庫巴曲97 mg 及纈沙坦103 mg；每日2 次)或最大耐受劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血液標(biāo)本采集及檢測 本研究對(duì)象住院及隨訪時(shí)采集患者肘靜脈全血10 mL，以3000 r/min離心10 min 后取上層血清置于EP 管中，于-20 ℃冰箱保存；血清NT-proBNP 由強(qiáng)生V5600 全自動(dòng)干化學(xué)分析儀檢測血清NT-proBNP，NT-proBNP 監(jiān)測試劑盒購于強(qiáng)生診斷產(chǎn)品(上海)公司。腎臟功能指標(biāo)：由強(qiáng)生公司生產(chǎn)的V5600 全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測。

1.4.2 心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo) 主要包括左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左房內(nèi)徑(LA)、所用儀器為西門子公司SIEMENS2000 型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為1.7～3.4 MHz，由我院超聲科2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資心臟超聲醫(yī)師完成。

1.4.3 6 分鐘步行距離(6-MWD) 選擇一段長30 m 的平直走廊，囑患者休息充分后盡快行走，若患者感覺不適中間可停歇，恢復(fù)后再繼續(xù)，行走過程有我科負(fù)責(zé)心衰隨訪護(hù)士陪同、計(jì)時(shí)并記錄，6 min 結(jié)束并記錄6-MWD。

1.4.4 血壓測量及紐約心功能分級(jí)(NYHA) 血壓監(jiān)測由我科負(fù)責(zé)心衰隨訪護(hù)士測量，測量血壓前靜息休息15 min，取3 次血壓的平均值作血壓記錄。心功能按NYHA 分級(jí)進(jìn)行評(píng)估心功能分為4 級(jí)。

表1 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的基線資料(n=66)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 22.0中完成。對(duì)入院基線資料進(jìn)行描述，連續(xù)型變量經(jīng)正態(tài)性分布檢驗(yàn)后，符合正態(tài)分布的變量使用描述，不符合正態(tài)分布的變量采用中位數(shù)(四分位間距)描述。入院時(shí)、治療后3 個(gè)月、治療后6 個(gè)月的心臟相關(guān)指標(biāo)比較采用重復(fù)測量的方差分析進(jìn)行比較，對(duì)資料進(jìn)行球型分布檢驗(yàn)，對(duì)不符合球型分布檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Greenhous-Geisser 校正后進(jìn)行分析，不同時(shí)間點(diǎn)的多重比較采用最小顯著差異法。P ＜0.01 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 入選患者74 例，隨訪期間1例患者死亡，3 例患者自行停止藥物治療，4 例患者未能規(guī)范隨訪，最終納入分析的患者66 例。其中男性46 例，女性20 例，平均年齡74.0(16.0)歲。心功能Ⅲ級(jí)25 例(37.9%)，心功能Ⅳ級(jí)41 例(62.1%)。見表1。

2.2 血清學(xué)和心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)變化 患者啟用沙庫巴曲纈沙坦治療(n=66)后，NT-proBNP 水平自3 個(gè)月即觀察到下降，6 個(gè)月時(shí)改善更為明顯，3 月、6 月和使用前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=128.842，P ＜0.001)，如圖1 所示。反映心臟結(jié)構(gòu)和功能的LVEDD、LVESD 和LVEF 亦觀察到類似的現(xiàn)象，治療后3 個(gè)月即出現(xiàn)逆重構(gòu)，6 個(gè)月時(shí)改善更為明顯(LVEDD：F=94. 780，P ＜0. 001；LVESD：F=137.860，P ＜0.001；LVEF：F=94.071，P ＜0.001)(圖1)。

2.3 血壓和腎功能變化 66 例患者使用沙庫巴曲纈沙坦后腎功能未出現(xiàn)惡化，且觀察到明顯改善(F=22.242，P ＜0.001)，使用前和使用6 月后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(92.32 ±31.73) μmol/L 和(84.02 ±21.60) μmol/L，P ＜0.001]。沙庫巴曲纈沙坦對(duì)血壓有較明顯的影響(F=70.433，P ＜0.001)，治療6個(gè)月后收縮壓平均降低達(dá)16.29 mm Hg(P ＜0.001)。見圖2。

2.4 6-MWD 和心功能分級(jí)變化 患者入院時(shí)、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月6-MWD 分別為(181.93 ±35.37)m、(283.31 ±40.08)m、(380.76 ±65.93)m，各時(shí)間段之間的相互比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=547.934，P ＜0.001)。入院時(shí)、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月患者心功能Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ級(jí)人數(shù)構(gòu)成比分0.0%/0.0%/37.9%/62.1%，0.0%/69.7%/30.3%/0.0%和16.7%/66.7%/16.7%/0.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(c2=128.542，P ＜0.001)，其中治療3 個(gè)月、6 個(gè)月和入院時(shí)相比，差異有顯著性意義(Z=81.008，P ＜0.001； Z=99.379，P ＜0.001)，治療3 個(gè)月和6 個(gè)月之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=18.371，P=0.147)。

3 討論

急性心力衰竭是由多種病因引起的急性臨床綜合征，心衰癥狀及體征多迅速發(fā)生或急性加重，通常需立即入院進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，急性心衰是年齡＞65 歲患者住院的主要原因且再住院率及病死率高，預(yù)后很差[5-6]。

NT-proBNP 在臨床上常用于判斷心力衰竭嚴(yán)重程度、治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后[7-8]，PIONEER-HF 研究[9]結(jié)果提示經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后患者NT-proBNP水平降低明顯，與依那普利治療組比較NT-proBNP 降幅更大，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與PIONEER-HF研究不同的是本研究雖為樣本量較小的單中心研究，但納入的患者病情更重，入院時(shí)心功能分級(jí)分布在NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)，無心功能NYHAⅡ級(jí)患者，入院時(shí)NT-proBNP 水平明顯高于PIONEERHF 研究，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療3 月、6月與入院時(shí)相比NT-proBNP 水平明顯降低，且各時(shí)間段之間的相互比較仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，進(jìn)一步說明急性失代償心衰血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后盡早使用沙庫巴曲纈沙坦安全有效。

國外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦具有改善心臟逆重構(gòu)方面的作用[10-11]，本研究發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療3 個(gè)月，射血分?jǐn)?shù)提高，6 個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)進(jìn)一步提高；且患者入院時(shí)左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、左房內(nèi)徑與治療3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)隨訪時(shí)比較有明顯的逆重構(gòu)作用；Januzzi 等[12]研究結(jié)果提示射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療6 個(gè)月、12 個(gè)月、左房容積、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑明顯減小，左室射血分?jǐn)?shù)提高明顯，且隨時(shí)間推移更明顯。

圖1 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的血清學(xué)和心臟重構(gòu)指標(biāo)變化(n=66)

圖2 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的肌酐及收縮壓變化(n=66)

McMurray 等[4]研究發(fā)現(xiàn)與單純的腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，心衰患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療腎小球?yàn)V過率進(jìn)展更佳。本研究顯示經(jīng)使用沙庫巴曲纈沙坦后患者血壓明顯下降，鑒于沙庫巴曲纈沙坦本生具有降壓作用，在隨訪過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓及評(píng)估患者有無低血壓相關(guān)癥狀，患者未出現(xiàn)癥狀性低血壓，也未因血壓下降導(dǎo)致停藥發(fā)生?；颊吣I功能穩(wěn)定并有改善，腎功能改善可能與以下幾方面相關(guān)：(1)逆轉(zhuǎn)的左室及左室射血分?jǐn)?shù)的提升使得心輸出量增加，腎臟獲得更佳的灌注；(2)因沙庫巴曲纈沙坦阻斷利鈉肽的降解增加利尿作用同時(shí)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，患者心臟前負(fù)荷減輕癥狀改善、尿量增加后減量甚至停用利尿劑，減輕了利尿劑對(duì)腎臟的損害，使心腎共同獲益。

國外相關(guān)[13]研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能在短期內(nèi)明顯改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的活動(dòng)耐量。本研究顯示患者在使用沙庫巴曲纈沙坦后6-MWD 明顯增加，活動(dòng)耐力明顯改善。伴隨著患者活動(dòng)耐量的改善，患者心功能評(píng)級(jí)亦明顯改善，心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者比例增加明顯；治療3 月與6 月心功能分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與以下原因相關(guān)：(1)沙庫巴曲纈沙坦在用藥早期即能明顯改善患者癥狀；(2)本研究納入對(duì)象年齡偏大，且入院時(shí)心功能評(píng)級(jí)皆為Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者，另多數(shù)患者有其他相關(guān)合并癥，故一般情況欠佳。

總之，真實(shí)世界臨床研究中射血分?jǐn)?shù)降低的ADHF 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后使用沙庫巴曲纈沙坦治療NT-proBNP 水平明顯降低，左心逆重構(gòu)明顯，活動(dòng)耐力明顯提升。本研究不足之處：(1)樣本量偏小，且樣本取自同一醫(yī)院，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏移；(2)本研究為回顧性分析研究，更確切的結(jié)論有待于多中心、大樣本量的前瞻性研究證實(shí)。