新型冠狀病毒肺炎患者合并肝損傷的回顧性分析

梁棟 陳北方 彭坤 張鼎

2019年12月，湖北武漢出現(xiàn)多例不明原因肺炎患者，后經(jīng)證實(shí)致病病原體為新型冠狀病毒(novel coronaviruses，nCoV)，WHO將該病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，將感染2019-nCoV的疾病命名為冠狀病毒病-19(coronavirus disease 2019，COVID-19)，我國(guó)將感染2019-nCoV引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)[1-3]。隨著收治患者人數(shù)的增加及病情的進(jìn)展，部分病例出現(xiàn)不同程度肝損傷。首例NCP患者的病理解剖表明，NCP患者的肝組織存在輕度肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥病變，其引起的肝損傷需引起重視[4]?，F(xiàn)將38例NCP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步了解NCP合并肝損傷的臨床特征及影響因素，旨在為該病的診療提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

筆者為支援武漢醫(yī)療隊(duì)成員，選取中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2020年1月10日至2020年2月20日收治的NCP確診病例 38例，所有病例均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)。收集38例患者的一般情況(年齡、性別、基礎(chǔ)疾病)、肝功能(ALT、AST、TBil、白蛋白)、血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))、炎癥指標(biāo)(白介素6、C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白)等資料。

二、肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)患者肝功能符合以下1項(xiàng)或1項(xiàng)以上，即為肝損傷：(1)ALT>40 U/L；(2) AST>40 U/L；(3)TBil>20.5 μmol/L。

三、疾病的分型與分組

根據(jù)診療方案[5]，COVID-19可分為輕型、普通型、重型和危重型，其中輕型和普通型為非重癥組，重型及危重型為重癥組。此外，根據(jù)有無(wú)肝損傷，可將38例患者分為肝損傷組和肝功能正常組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率(%)描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

38例患者中，男性23例(60.5%)，女性15例(39.5%)；年齡25～90歲，平均(49.9±13.4)歲；12例合并基礎(chǔ)疾病(糖尿病、冠心病、高血壓等)；既往均無(wú)病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷以及自身免疫性肝病。肝損傷組13例(34.2%)，合并基礎(chǔ)疾病者5例(38.5%)，高于肝功能正常組(7/25，28.0%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。38例患者中，ALT升高12例(31.6%)，最高可達(dá)298 U/L；AST升高6例(15.8%)，最高可達(dá)126 U/L；TBil升高3例(7.9%)，最高可達(dá)49.6 μmol/L。肝損傷程度均較輕，予適當(dāng)保肝治療后均好轉(zhuǎn)。13例肝損傷患者中，入院時(shí)即有肝損傷1例(7.7%)，入院10 d內(nèi)出現(xiàn)肝損傷3例(23.1%)，入院10 d后出現(xiàn)肝損傷9例(69.2%)。

二 肝損傷組與肝功能正常組血常規(guī)對(duì)比情況

38例患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少或正常35例(92.1%)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少28例(73.7%)，血小板計(jì)數(shù)減少2例(5.3%)。肝損傷組與肝功能正常組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均無(wú)明顯差異，肝損傷組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于肝功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

三、肝損傷組與肝功能正常組炎癥指標(biāo)對(duì)比情況

38例患者中，IL-6升高15例，CRP升高21例，鐵蛋白升高22例。肝損傷組IL-6升高7例(53.8%)，CRP升高8例(61.5%)，鐵蛋白升高7例(53.8%)，肝功能正常組IL-6升高8例(32.0%)，CRP升高13例(52.0%)，鐵蛋白升高15例(60.0%)。兩組肝損傷組與肝功能正常組的CRP升高比例、鐵蛋白升高比例均無(wú)明顯差異。肝損傷組IL-6升高比例高于肝功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

四、重癥組與非重癥組肝功能指標(biāo)對(duì)比情況

依據(jù)分型標(biāo)準(zhǔn)，輕型8例，普通型20例，重型6例，危重型4例，即非重癥組28例，重癥組10例。重癥組肝損傷5例(50.0%)，高于非重癥組(8/28=28.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重癥組ALT、AST、TBil均高于非重癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重癥組Alb低于非重癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

NCP患者雖以呼吸系統(tǒng)受損為主要表現(xiàn)，但其合并肝損傷報(bào)道越來(lái)越多。肝臟是人體重要器官，肝功能受損會(huì)影響疾病預(yù)后，故應(yīng)對(duì)NCP合并肝損傷患者高度關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，肝損傷發(fā)病率為34.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道的14%～51%一致[6]。有文獻(xiàn)表明，合并基礎(chǔ)疾病的NCP患者更易出現(xiàn)肝損傷[7]，但本研究提示二者并無(wú)相關(guān)關(guān)系，不排除與樣本量較小有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。本研究中，肝損傷以ALT升高為主，發(fā)生率為31.6%，AST、TBil升高率分別為15.8%、7.9%，且總體損傷程度輕，經(jīng)治療后均可好轉(zhuǎn)，與既往研究基本相符[7-8]。13例肝損傷患者中，大多數(shù)(69.2%)發(fā)生于入院10 d之后，入院時(shí)肝損傷發(fā)生率僅為7.7%，與姚娜等[9]研究大體一致，但汪姝惠等[10]研究提示，入院時(shí)肝損傷發(fā)生率高達(dá)67.4%，考慮與其收治患者病情較重有關(guān)。

表1 肝損傷組與肝功能正常組血常規(guī)對(duì)比情況

表2 重癥組與非重癥組肝功能指標(biāo)對(duì)比情況(±s)

NCP合并肝損傷的原因考慮有以下幾個(gè)方面：(1)細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征指機(jī)體受微生物感染后，促炎性細(xì)胞因子水平急劇升高導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)的現(xiàn)象[11]。NCP患者輕則表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、乏力等，重則出現(xiàn)多器官功能衰竭、甚至死亡，其病情由輕到重的轉(zhuǎn)變很可能就是細(xì)胞因子風(fēng)暴所致，而淋巴細(xì)胞減少與IL-6升高為較為突出的表現(xiàn)[12]，直接影響預(yù)后。本研究中，肝損傷組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于肝功能正常組，IL-6升高比例高于肝功能正常組，表明淋巴細(xì)胞減少和IL-6升高與肝損傷的發(fā)生密切相關(guān)。(2)藥物性肝損傷。在治療中，NCP患者使用藥物種類(lèi)、數(shù)量繁多，極易出現(xiàn)藥物性肝損傷，如抗病毒藥物(利巴韋林、奧司他韋、阿比多爾、洛匹那韋、利托那韋等)、解熱鎮(zhèn)痛藥(對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等)，部分患者心理負(fù)擔(dān)重、睡眠差，服用精神類(lèi)藥物(艾司唑侖、右佐匹克隆、米氮平等)，重癥患者還會(huì)使用劑量不等的激素。加之該病病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間使用藥物更易出現(xiàn)藥物性肝損傷。本研究中，肝損傷多發(fā)生于入院10 d后，考慮與藥物性肝損傷有一定關(guān)聯(lián)。需要指出，中藥在NCP的治療起到重要作用，但中藥相關(guān)肝損傷也應(yīng)高度關(guān)注。(3)2019-nCoV對(duì)肝臟的直接損傷。研究表明[13]，2019-nCoV以血管緊張素轉(zhuǎn)酶2(Angiotensin-convertingenzyme 2，ACE2)作為進(jìn)入細(xì)胞的受體， ACE2 在肝細(xì)胞的表達(dá)極低，主要在膽管上皮細(xì)胞表達(dá)，其對(duì)膽管細(xì)胞感染和損害亦可能引起肝損傷。但有文獻(xiàn)顯示[7,14]，NCP患者堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶并無(wú)明顯升高，故認(rèn)為2019-nCoV并不直接導(dǎo)致肝損傷。(4)缺血缺氧損傷。NCP患者氧合能力下降，導(dǎo)致組織缺氧，乳酸代謝增加，影響酸堿平衡，加重內(nèi)環(huán)境紊亂[8]。部分NCP患者在治療中出現(xiàn)心肌損傷，甚至急性暴發(fā)性心肌炎，可使回心血流受阻，引起門(mén)靜脈壓力升高、肝竇淤血，加重肝細(xì)胞缺血缺氧，從而導(dǎo)致肝損傷[13]。本研究中，重癥組肝損傷比例明顯高于非重癥組，且重癥組的ALT、AST、TBil水平均高于非重癥組，表明重癥NCP患者肝損傷發(fā)生率更高，肝功能水平明顯差于非重癥患者，間接表明缺血缺氧為肝損傷的一個(gè)重要因素。需要指出，該研究中重癥NCP患者白蛋白下降明顯，考慮主要與重癥患者一般狀況差、蛋白質(zhì)攝入不足，發(fā)熱、氣促和呼吸頻率增快導(dǎo)致消耗增多有關(guān)，因?yàn)楦螕p傷程度總體較輕，并不能導(dǎo)致白蛋白合成明顯減少。

綜上所述，NCP患者肝損傷發(fā)生率34.2%，以ALT升高為主，損傷程度較輕，多發(fā)生于入院10 d之后。淋巴細(xì)胞減少和IL-6升高與肝損傷的發(fā)生密切相關(guān)，重癥組肝損傷發(fā)生率更高，肝功能水平明顯差于非重癥組。但本研究中，樣本例數(shù)少，缺少部分肝功能指標(biāo)(堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、炎癥指標(biāo)(血沉、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群分析)以及凝血功能監(jiān)測(cè)，需在后續(xù)的研究中加以完善。