TIPS治療對(duì)肝硬化門脈高壓癥患者血清MMP-2、MMP-9和VEGF水平的影響

賈國炳

門靜脈高壓癥是肝硬化失代償期的重要病理特征之一，可導(dǎo)致食管胃底曲張靜脈破裂出血而危及患者生命[1]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)作為有效微創(chuàng)介入手術(shù)，可減少術(shù)后再出血發(fā)生率[2-3]。研究顯示抗血管新生治療可能在改善門脈高壓中占有重要地位[4]。本研究分析TIPS治療對(duì)肝硬化門脈高壓患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響并探討其意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、 一般資料

選擇2016年1月至2017年5月在青海仁濟(jì)醫(yī)院普外科接受TIPS治療的60例肝硬化門脈高壓患者為研究對(duì)象，其中男41例，女19例，年齡35～70歲，平均年齡(53.68±12.33)歲。肝硬化病因：肝炎性肝硬化38例，酒精性肝硬化19例，原因不明3例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)23例(Child-Pugh評(píng)分5～6分)，B級(jí)31例(Child-Pugh評(píng)分7～9分)，C級(jí)6例(Child-Pugh評(píng)分10～13分)。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前血生化、彩色多普勒超聲、腹部CT、MRI、胃鏡等檢查顯示肝硬化出現(xiàn)中重度食管胃底靜脈曲張，門靜脈高壓腹水、脾腫大及門靜脈側(cè)支形成，術(shù)中測量門靜脈壓力>13.3 cmH2O，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為肝硬化。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腎功能不全、中度肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重凝血功能障礙等TIPS禁忌證；②近期內(nèi)接受過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等治療；③有肝臟手術(shù)、食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)手術(shù)史；④臨床病例資料不全或缺失無法判斷療效。本研究所有患者及其家屬同意行TIPS治療并簽署手術(shù)同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

三、手術(shù)方法

所有患者TIPS手術(shù)由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施，手術(shù)操作在數(shù)字減影血管造影X線機(jī)監(jiān)視下進(jìn)行。采用局部麻醉，穿刺右頸內(nèi)靜脈，穿刺成功后置入導(dǎo)絲，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下將RUPS-100套管(美國Cook Medical公司)經(jīng)上腔靜脈、右心房送入下腔靜脈，找到右肝靜脈，注入造影劑行肝靜脈造影。根據(jù)肝靜脈造影結(jié)果確定穿刺位點(diǎn)，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下送入穿刺套管和穿刺針，經(jīng)肝實(shí)質(zhì)向門靜脈主干方向穿刺，確認(rèn)穿刺靶點(diǎn)后，將穿刺套管送入門靜脈主干內(nèi)并留外鞘于門脈主干內(nèi)，測量門靜脈壓力，并行門靜脈造影，觀察門靜脈主干和分支血流及曲張靜脈情況。根據(jù)門靜脈造影結(jié)果，使用彈簧圈栓塞曲張靜脈，球囊擴(kuò)張門靜脈、肝實(shí)質(zhì)及肝靜脈，置入覆膜支架。然后再行門靜脈測壓和造影，觀察肝內(nèi)門脈血清情況，支架位置及分流情況。手術(shù)結(jié)束拔出導(dǎo)管，加壓包扎穿刺點(diǎn)。術(shù)后24 h內(nèi)密切觀察患者腹部情況及生命特征，及時(shí)糾正水、電解質(zhì)紊亂，術(shù)后3～5 d常規(guī)使用抗生素、抗凝劑等治療，保肝對(duì)癥治療。

術(shù)后隨訪12個(gè)月，患者定期行分流道超聲檢查，記錄分流道狹窄發(fā)生率，并給予及時(shí)處理；同時(shí)記錄術(shù)后肝性腦病發(fā)生率和死亡率。

四、觀察指標(biāo)

(一)臨床療效評(píng)定 顯效：術(shù)后無肝衰竭、黃疸等并發(fā)癥，術(shù)后1～2 d臨床體征癥狀消失且出血停止，1個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：術(shù)后無肝衰竭、黃疸等并發(fā)癥，術(shù)后1～2 d臨床體征癥狀及出血明顯改善；無效：術(shù)后臨床體征癥狀及出血無明顯變化或加重。

(二)使用AU480全自動(dòng)生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)及其配套試劑，檢測患者術(shù)前及術(shù)后1周、3個(gè)月肝功能指標(biāo)[總膽紅素(TBil)、ALT、AST、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平變化]。

(三)肝臟血流動(dòng)力學(xué)檢測：使用Voluson S8型多普勒超聲檢查儀(美國GE公司)檢測并比較患者術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月肝臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：門靜脈直徑(PVD)，門靜脈血流量(PVF)，門靜脈流速(PVV)，脾靜脈直徑(SVD)、脾靜脈血流量(SVF)和脾靜脈血流速度(SVV)。

(四)血清MMP2、MMP9、VEGF水平檢測 分別與術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月采集患者空腹時(shí)靜脈血，離心收集血清，采用雙抗體夾心法檢測血清VEGF水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清-MMP-2和MMP-9水平，試劑盒均購于Abcam公司。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 臨床療效

59例患者TIPS手術(shù)獲得成功，手術(shù)成功率98.33%(59/60)，術(shù)中均成功栓塞曲張的胃冠狀靜脈，術(shù)后食管胃靜脈曲張及腹水明顯減輕或消失，近期出血控制率和腹水消除率均為100%(59/59)。術(shù)后門靜脈壓力為(18.91±4.33)cmH2O，較術(shù)前[(32.54±6.17)cmH2O]明顯降低(P<0.05)。術(shù)后療效評(píng)定：顯效34例(56.67%)，好轉(zhuǎn)22例(36.67%)，無效4例(6.67%)，手術(shù)總有效率93.33%(56/60)。典型病例見圖1。

二、手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較

術(shù)后1周患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)；術(shù)后3個(gè)月患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平較術(shù)后1周明顯降低(P<0.05)，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

三、手術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

術(shù)后3個(gè)月患者PVD、PVF、SVD、SVF較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，PVV和SVV較術(shù)前明顯升高(P<0.05)。見表2。

四、 手術(shù)前后血清MMP2、MMP9、VEGF水平比較

術(shù)后3個(gè)月患者血清MMP2、MMP9和VEGF水平較術(shù)前明顯下降(P<0.05)。見表3。

五、手術(shù)并發(fā)癥

術(shù)后1年支架狹窄發(fā)生率21.67%(13/60)，肝性腦病發(fā)生率18.33%(11/60)，消化道再出血發(fā)生率15.00%(9/60)，死亡率11.67%(7/60)。

注：男，44歲，酒精性肝硬化，術(shù)前CT顯示食管胃底靜脈曲張，行TIPS治療。A: 術(shù)前CT顯示食管胃底靜脈曲張；b :經(jīng)右頸靜脈穿刺至肝靜脈，行肝靜脈造影定位；c: 經(jīng)肝靜脈向門靜脈穿刺，行門靜脈造影；d～e: 行胃冠狀靜脈及胃短靜脈栓塞；f: 置入支架。

圖1TIPS手術(shù)過程

表1 患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較 (n=60)

注：與術(shù)前比較，①P<0.05，與術(shù)后1周比較，②P<0.05

表2 患者手術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(n=60)

注：與術(shù)前比較，①P<0.05

表3 患者手術(shù)前后MMP2、MMP9和VEGF水平比較(ng/mL)

注：與術(shù)前比較，①P<0.05

討 論

本研究對(duì)60例肝硬化門脈高壓患者行TPIS治療，59例手術(shù)成功，成功率98.33%，術(shù)后門靜脈壓力明顯降低，止血率100%，總有效率93.33%。術(shù)后隨訪1年，支架狹窄發(fā)生率21.67%，肝性腦病發(fā)生率18.33%，消化道再出血發(fā)生率15.00%。與秦建平[5]等研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果還顯示，TPIS術(shù)后患者PVD、PVF、SVD、SVF較術(shù)前明顯降低，PVV和SVV較術(shù)前明顯升高，提示患者門脈壓力明顯降低。術(shù)后早期患者肝功能指標(biāo)明顯升高，但術(shù)后3個(gè)月肝功能指標(biāo)恢復(fù)至術(shù)前，說明TPIS術(shù)后短期內(nèi)對(duì)患者肝功能造成損害，可能是因?yàn)殚T靜脈壓力降低導(dǎo)致術(shù)后早期肝臟內(nèi)血流供應(yīng)減少，而隨時(shí)間延長，肝臟代償性恢復(fù)，肝內(nèi)供血能力逐漸恢復(fù)。

近年來研究表明，循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變在肝硬化門脈高壓形成過程中起非常重要的作用，VEGF高表達(dá)促進(jìn)門體側(cè)支形成，而抑制VEGF表達(dá)可明顯抑制門體側(cè)支血管形成，降低門脈壓力[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯降低，提示TIPS治療在改善肝內(nèi)血流阻力的同時(shí)，也可能對(duì)肝內(nèi)側(cè)支血流及門體側(cè)支循環(huán)血管形成起到抑制作用，也可能通過改善肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，改善缺氧和炎癥狀態(tài)，而降低血管生成通路相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制血管新生，降低門靜脈壓力。

綜上所述，TPIS治療肝硬化門靜脈高壓成功率高，創(chuàng)傷小，對(duì)門脈高壓的改善效果顯著，臨床有效率高。且能降低患者血清VEGF、MMP-9水平，推測TPIS可能對(duì)肝內(nèi)側(cè)支血流及門體側(cè)支循環(huán)血管形成起抑制作用，對(duì)降低術(shù)后再發(fā)率具有重要意義。