兒童漿膜病變型嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王洪麗 耿嵐嵐 龔四堂 李慧雯 陳佩瑜 謝 靜 吳 強

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心1.消化內(nèi)科，2.胃腸外科（廣東廣州 510120）

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是以胃腸道組織中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）異常浸潤為特征的少見胃腸道疾病，可累及食管至直腸的全消化道。根據(jù)病理活檢時EOS 浸潤胃腸道管壁的程度可將EGE 分為黏膜病變型、肌層病變型和漿膜病變型，以上3型可單獨或混合存在。目前文獻(xiàn)報道EGE以黏膜病變型為主，漿膜病變型罕見。本文回顧分析1 例以腹痛、腹脹為主要表現(xiàn)的漿膜型EGE患兒的臨床及隨訪資料，同時復(fù)習(xí)國內(nèi)外近10 年關(guān)于漿膜病變型EGE 的文獻(xiàn)，以探討兒童漿膜病變型EGE的診斷、治療和預(yù)后。

1 病例資料

患兒，男，5 歲起病，無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，以臍周為主，程度不重，可忍受，夜間無痛醒，伴腹脹，嘔吐胃內(nèi)容物2～3 次，無反酸、噯氣，無惡心、干嘔，無腹瀉、血便，大便未見排蟲，無發(fā)熱、咳嗽，無皮疹、瘀斑。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查外周血EOS（2.19～2.9）×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%) 15%～24%，血生化、血氣電解質(zhì)、免疫、血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、食物過敏源、寄生蟲抗體均無異常，大小便常規(guī)未見異常。腹部B 超示腸管節(jié)段性改變，少量腹腔積液。多次在外院診治，給予奧美拉唑等對癥處理后腹痛、腹脹仍反復(fù)。7 歲時于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胃鏡檢查示糜爛出血性十二指腸炎，HP(-)；病理活檢示十二指腸黏膜慢性炎癥，EOS 10～12個/HPF。診斷過敏性紫癜（腹型），給予潑尼松20 mg/d (1 mg/kg·d)、奧美拉唑、孟魯司特鈉口服，腹痛、腹脹迅速緩解。2周后潑尼松開始減量，以15mg/d、10 mg/d、5 mg/d各維持1周，最后1周2.5 mg/d，總療程6周。繼續(xù)口服奧美拉唑3個月，治療期間腹痛、腹脹無反復(fù)，未復(fù)查胃鏡。

患兒8 歲時因再次出現(xiàn)腹痛、腹脹來廣州市婦女兒童醫(yī)療中心就診。血常規(guī)示EOS% 15%～30%；食物過敏原篩查示雞蛋白、雞蛋黃過敏。腹部B超及CT檢查均示腹水，廣泛腸管壁增厚，肝膽脾胰未見異常。胃腸鏡檢查示慢性淺表性胃炎，慢性結(jié)腸炎。黏膜病理提示胃竇、十二指腸降段黏膜輕度慢性炎癥，HP（-）；回腸末端、回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜未見萎縮，間質(zhì)輕度水腫，較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量EOS 浸潤，EOS 最多處約12 個/HPF。骨髓穿刺示EOS 增多，粒系見大量EOS，約占30%。因患兒存在腹水，而胃腸道黏膜病理中EOS未達(dá)到20個/HPF,臨床考慮漿膜病變型EGE可能，建議行腹腔鏡取漿膜層標(biāo)本做病理活檢，家屬拒絕。遂給予地塞米松3.75 mg/d（0.15 mg/kg·d)口服1周后，腹痛、腹脹消失，改為潑尼松12.5 mg/d（0.5 mg/kg·d)口服2周后，每周減2.5 mg至停用；繼續(xù)給予奧美拉唑、孟魯司特鈉、地氯雷他定等對癥支持治療，患兒腹痛、腹脹未反復(fù)。但潑尼松停用3個月后，患兒腹痛、腹脹再次反復(fù)。后輾轉(zhuǎn)湖南、湖北、上海等多家醫(yī)院就診，多次查外周血EOS比例均高于25%，總IgE波動于280～500 IU/mL之間，B超均可見腹水及腸管壁增厚水腫。行3次胃腸鏡檢查均提示慢性胃十二指腸炎及慢性結(jié)腸炎，黏膜活檢EOS＜20個/HPF,臨床考慮漿膜病變型EGE可能，給予潑尼松口服及氯雷他定等抗過敏治療，治療后患兒腹痛、腹脹、腹水可緩解，停用激素2～3個月后癥狀反復(fù)。

患兒11 歲時因腹痛、腹脹再次入住廣州市婦女兒童醫(yī)療中心消化科。入院體格檢查：體質(zhì)量30 kg，神清，精神反應(yīng)好，顏面部及雙下肢無浮腫，全身未及皮疹及出血點，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；心肺體查無異常；腹部平軟，肝脾未觸及腫大，臍周輕壓痛，無反跳痛，腸鳴音正常；四肢活動靈活，關(guān)節(jié)無腫脹壓痛；神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。實驗室檢查：外周血EOS% 24%，總IgE 819 IU/mL；自身抗體、血管炎等免疫抗體檢測均未見異常。連續(xù)3次送檢大便寄生蟲全套均未見異常。胸片未見異常。全腹部CT 示中下腹腸管壁彌漫性增厚、水腫，腹水，肝膽脾胰未見異常。腹腔鏡檢查示腹腔少許黃色積液；盲腸起始端腸壁水腫、僵硬、增厚，漿膜層可見草莓樣出血點；回腸腸壁蒼白、水腫、僵硬、增厚，部分漿膜層可見草莓樣出血點；腸系膜水腫、僵硬明顯；腸壁明顯增厚，厚約1 cm。取腹水及腸系膜、回腸末端多點全層標(biāo)本送檢病理。腹水呈黃色渾濁液，白細(xì)胞13550×105/L，EOS% 95%，李凡他試驗弱陽性。病理檢查示腸系膜見脂肪細(xì)胞由纖維分隔呈分葉狀排列，血管擴張充血，間質(zhì)可見組織細(xì)胞及較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤?；啬c末端腸壁結(jié)構(gòu)存在，黏膜尚完整，黏膜至漿膜腸壁全層可見大量EOS浸潤；黏膜固有層35個/HPF，黏膜下層80個/HPF，肌層80個/HPF，漿膜層120個/HPF。骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，粒系、紅系、巨核系增生，EOS高達(dá)24.5%；骨髓活檢送檢骨髓組織絕大部分為軟骨成分，可見少量骨髓組織增生活躍，可見少量紅系造血細(xì)胞，粒系見大量EOS，約占50%，胞漿紅染，顆粒狀，少量巨核細(xì)胞形態(tài)可（圖1）。

圖1 患兒鏡下及病理表現(xiàn)

患兒確診漿膜病變型EGE，再次給予潑尼松口服30 mg/d [1 mg/(kg·d)]，奧美拉唑、孟魯司特鈉、碳酸鈣等對癥處理，腹痛、腹脹迅速緩解，1周后復(fù)查腹部B超提示腹水消失，但外周血EOS%仍一直偏高，波動于25%～55%之間。2 周后潑尼松開始減量，每周減量5 mg，至5 mg，qd維持口服1個月，癥狀無反復(fù)。后多次嘗試減為2.5 mg，qd或5mg，qod均不成功，減量1周后腹痛、腹脹再次出現(xiàn)，一直以5 mg，qd維持至今，腹痛、腹脹無酸。隨訪4年多，患兒身高體質(zhì)量增長良好，學(xué)習(xí)生活不受影響。定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，除血常規(guī)中EOS 比例仍居高不下外，肝、腎功能及腹部B 超均未見異常。

2 討論

以“兒童”、“嗜酸細(xì)胞性胃腸炎”或嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎”為關(guān)鍵詞，檢索萬方、中國知網(wǎng)近10 年的文獻(xiàn)，共25 篇，其中臨床診斷漿膜病變型EGE 共11篇，僅29 例，均未取漿膜標(biāo)本從病理方面確診；同時以((children) AND (eosinophilic gastroenteritis)) AND(clinical)為檢索式，在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索近10年發(fā)表的文獻(xiàn)，共79篇，其中臨床診斷漿膜病變型EGE僅5篇[1-5]，共23例。其中僅1例患兒通過剖腹探查獲得漿膜層標(biāo)本，大多未能病理學(xué)確診?，F(xiàn)將其中個體資料相對完整的10例病例進(jìn)行總結(jié)（表1）。

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎（EGE）是一種罕見的胃腸道疾病，以胃腸道局限性或彌漫性嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)浸潤為特征。自1937 年首次報道以來，國內(nèi)外報道的病例逐漸增多，以黏膜病變型為主，漿膜病變型少見。匯總的國內(nèi)近10年發(fā)表的EGE患兒共454例，其中漿膜病變型EGE 僅29 例，占6.4%，與日本匯報的漿膜病變型EGE占4.5%～9%相似，低于美國匯報的13%[11]。而匯總的國內(nèi)外近10年52例漿膜病變型EGE 患兒中，僅Kwon 等[2]報道的1 例患兒因大量腹水并腸梗阻進(jìn)行緊急剖腹探查取得漿膜層標(biāo)本，從而病理確診，其他均為臨床診斷，本例為第2例通過腹腔鏡取漿膜層黏膜而病理確診的漿膜病變型EGE病例。

EGE的發(fā)病機制目前尚未被充分認(rèn)識，暫無文獻(xiàn)顯示漿膜病變型EGE 的發(fā)病機制與其他類型不同。據(jù)多種流行病學(xué)和臨床特征提示，EGE 發(fā)病可能與過敏相關(guān)[12-13]。據(jù)Holguin等[13]報道，EGE患兒最容易過敏的食物包括雞蛋、牛奶、蝦、小麥和雞肉，回避相應(yīng)食物后可明顯好轉(zhuǎn)。EGE患者的血清IgE水平多明顯升高[1-5]。本例患兒多次化驗IgE 均明顯高于正常范圍，最高達(dá)819 IU/mL；匯總的10 例患兒中IgE升高占6 例，2 例正常，另2 例指標(biāo)不詳。另有文獻(xiàn)報道，嗜酸性粒細(xì)胞可表達(dá)多種細(xì)胞因子受體，如IL-13、TGF-b 和腫瘤壞死因子（TNF）等，誘導(dǎo)Th 1 或Th 2 相關(guān)趨化因子的表達(dá)，可能在EGE 的免疫環(huán)境的協(xié)調(diào)中發(fā)揮作用[14]。最新研究顯示，TXN、PRDX2、NR3C1、GRB2、PIK3C3、AP2B1和REPS1被認(rèn)為是EGE 致病的關(guān)鍵基因，不過都有待于進(jìn)一步研究證實[15]。

表1 國內(nèi)外10例漿膜病變型EGE文獻(xiàn)匯總

EGE的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，取決于病變累及的部位、范圍和病理分型，以腹痛、嘔吐、腹瀉最為常見。而漿膜病變型EGE除了有上述表現(xiàn)外，因為EOS累及漿膜層，導(dǎo)致漿膜增厚后大量液體滲出，易出現(xiàn)腹水，并多有腹脹表現(xiàn)。本例患兒加上匯總的10 例國內(nèi)外漿膜病變型EGE 患兒中，腹水的發(fā)生率為100%，腹脹發(fā)生率為54.5%。因此臨床上見到大量腹水的患兒，需警惕漿膜病變型EGE的可能。

輔助檢查方面，血常規(guī)、生化功能、總IgE、食物過敏原、胸片、腹部B超或腹部CT、胃腸鏡檢查、黏膜活檢均是EGE必須進(jìn)行的。上述檢查可排除其他需鑒別的疾病，如炎癥性腸病[16]、嗜酸性肉芽腫[17]、伴有胃腸道浸潤的高EOS綜合征[18]、胃腸道腫瘤[19]等，還需行寄生蟲檢查排除寄生蟲感染[20]，骨髓穿刺排除嗜酸細(xì)胞性白血病[21]等。從上述文獻(xiàn)來看，大多數(shù)漿膜病變型EGE 患兒外周血EOS、總IgE 明顯升高，并隨著治療的好轉(zhuǎn)，外周血EOS大多也隨之降低，在病情反復(fù)時EOS 有所反復(fù)[8-9]，僅本例患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)后EOS比例仍居高不下，后續(xù)會不會向其他疾病發(fā)展，還需要進(jìn)一步隨訪。對于漿膜病變型EGE患兒，因存在大量腹水，腹水穿刺術(shù)是必要的。腹水顏色可為黃色渾濁、血性或洗肉水樣，為滲出性腹水，白細(xì)胞計數(shù)明顯增加，細(xì)胞分類以EOS為主，并可排除有無腫瘤細(xì)胞、結(jié)核等。因外科手術(shù)風(fēng)險大，目前國內(nèi)外漿膜型EGE病例大多未進(jìn)行手術(shù)取漿膜層標(biāo)本，激素治療后病情迅速緩解。而本例患兒因多次胃腸鏡下病理活檢EOS均未達(dá)到20個/HPF，且治療后腹痛、腹脹仍反復(fù)，對激素依賴，需明確有無漿膜層浸潤并排除腹腔內(nèi)其他問題時，進(jìn)行了腹腔鏡檢查，最終明確診斷。因此，對于黏膜層受累不明顯的患兒，臨床懷疑漿膜型EGE時，有必要行外科手術(shù)取病變腸管的漿膜層行病理活檢。

診斷方面，目前仍沿用Talley標(biāo)準(zhǔn)[22]：①反復(fù)出現(xiàn)的腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀；②胃腸道組織檢查有1 個或以上部位EOS 浸潤；③除外寄生蟲、腸外疾病及其他EOS 增多的疾病。組織活檢證實EOS 浸潤＞20 個/HPF 是診斷EGE 的關(guān)鍵，而排除其他EOS增多相關(guān)的疾病對EGE的診斷至關(guān)重要。漿膜病變型EGE，EOS 浸潤以漿膜為主。目前2 例經(jīng)手術(shù)活檢而病理確診的病例，除滿足Talley標(biāo)準(zhǔn)以外，組織病理活檢提示EOS浸潤以漿膜層尤為明顯，診斷漿膜型EGE明確，亦累及了肌層、黏膜下層和黏膜固有層。

治療方面，漿膜病變型EGE 的治療方法跟其他類型類似，主要包括飲食療法和藥物治療。飲食療法，指回避可疑過敏的食物。有系統(tǒng)評價飲食治療對EGE的效果，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病例尤其是要素飲食的患者，75%以上可得到臨床緩解[23]。匯總的52 例漿膜病變型EGE患兒中，部分通過飲食回避臨床癥狀得到改善。藥物治療，①激素，首選潑尼松，對90%的EGE 病例有效[11]，推薦初始劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，一般2周內(nèi)可誘導(dǎo)緩解，6～8周內(nèi)逐漸減量，潑尼松對漿膜層型EGE 的效果尤其顯著。部分漿膜病變型EGE 患兒在激素減量期間或停藥之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2-3,6,8]，有些患兒需小劑量長期維持[24]，此次匯總病例中有2例患兒需長期以小劑量激素維持，何時能停藥還需進(jìn)一步隨訪。其次，也有文獻(xiàn)推薦布地奈德[25]。②質(zhì)子泵抑制劑，PPI用于EGE的治療，主要是通過阻斷白細(xì)胞介素IL-4和IL-13的活性作用，對部分患兒效果明顯[26]。③抗過敏藥物，如白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉及酮替芬。④其他藥物，如免疫抑制劑6-MP、硫唑嘌呤[27]及生物制劑英孚利昔單抗、阿達(dá)木單抗等[28]也在部分難治性EGE患者中使用。

總之，漿膜病變型EGE是一種罕見的慢性胃腸道疾病，臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡下表現(xiàn)無特異性，易造成誤診及漏診。腹水常見，發(fā)病機制尚不明確。對于臨床懷疑EGE，而胃腸道黏膜層未發(fā)現(xiàn)明顯EOS浸潤，特別是合并腹水的患兒，一定要考慮漿膜病變型EGE的存在，必要時行腹腔鏡或是剖腹探查取漿膜層標(biāo)本，漿膜層組織中EOS增多是病理診斷的關(guān)鍵。激素治療比較敏感，激素減量或停藥后病情易反復(fù)，部分患兒需小劑量激素長期維持。