基于文獻(xiàn)中藥湯劑治療口腔扁平苔蘚的用藥規(guī)律探討

王明凱，秦雪琴，陳麗姣，任慧云，王麗芬*

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021)

口腔扁平苔蘚(OLP)是臨床較為常見的慢性非感染性口腔黏膜角化異常性疾病，具有容易復(fù)發(fā)、病程長、不易治愈等特點(diǎn)，多發(fā)于中年人，且以女性為多[1]?？谇槐馄教μ\發(fā)生機(jī)制尚不明確，現(xiàn)研究表明其可能與免疫功能、神經(jīng)內(nèi)分泌改變有關(guān)[2]?？谇槐馄教μ\常有許多不適癥狀，不僅給患者帶來巨大壓力和心身痛苦，而且口腔鱗癌發(fā)病傾向相對(duì)較高，應(yīng)予足夠的關(guān)注[3]。目前臨床西醫(yī)治療以激素為主，副作用很大，療效不顯且易復(fù)發(fā)[4]。口腔扁平苔蘚屬于中醫(yī)學(xué)口瘡、口蕈、口糜的范疇，病機(jī)多與濕毒瘀滯、邪熱蘊(yùn)聚有關(guān)。中藥治療具有止痛消炎、調(diào)節(jié)免疫等方面的作用，且與西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)，提高療效、減少副作用[5]。

現(xiàn)收集68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床對(duì)照觀察類文獻(xiàn)，把當(dāng)代中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚用藥性味歸經(jīng)進(jìn)行系統(tǒng)數(shù)據(jù)整理分析，進(jìn)而得出用藥規(guī)律和組方原則，并聚類分析出新方，為臨床用藥提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索9 808篇口腔扁平苔蘚相關(guān)文獻(xiàn)，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的文獻(xiàn)，從中篩查出68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照類文獻(xiàn)；所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索確定，以避免遺漏。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象須有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診為口腔扁平苔蘚；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)為對(duì)照試驗(yàn)；③有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；④治療組與對(duì)照組的樣本量大致相當(dāng)；⑤文獻(xiàn)有具體藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無法確診為口腔扁平苔蘚；②文獻(xiàn)未提及對(duì)照；③沒有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；④治療組樣本量與對(duì)照組樣本量差距超過50%；⑤文獻(xiàn)無具體藥物或藥物不完整。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，將異名同藥的藥物根據(jù)《中藥學(xué)》[6]做統(tǒng)一規(guī)范，如“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)稱牛膝收錄。藥物的性味歸經(jīng)根據(jù)《中藥學(xué)》規(guī)范，如“生地黃”：清熱藥，性寒，味甘、苦，歸心、肝、肺經(jīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

將符合篩選要求并規(guī)范整理后的中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù)，包括中藥藥性、藥味、功效及歸經(jīng)，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進(jìn)行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立藥物電子數(shù)據(jù)庫，并采用SPSS 20.0對(duì)藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，其中用方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥湯劑總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。采用Weka 3.8對(duì)藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，其中支持度是包含前項(xiàng)A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；提升度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(AandB)/p(A)；提升度為：L=p(AandB)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對(duì)所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)視圖制作。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行層次聚類分析，得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)篩選結(jié)果

根據(jù)上述檢索的口腔扁平苔蘚9 808篇，參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照類文獻(xiàn)，其中涉及中藥湯劑106首[13-20]，中藥144味，累計(jì)使用總頻次1 227味次，藥性總頻次1 227次，藥味總頻次1 957次，歸經(jīng)總頻次3 403次。

2.2 高頻藥物使用分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：使用頻次≥16的藥物分別為當(dāng)歸、生地黃、甘草、茯苓等，累計(jì)使用頻次728次，累計(jì)占總頻次(1 227次)的59.30%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

2.3 高頻藥物功效分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥16的藥物功效分別為清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥等6類，其中清熱藥>補(bǔ)虛藥>利水滲濕藥，以上功效藥物累計(jì)頻次728次，累計(jì)占總頻次(1 227次)的59.33%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。

2.4 高頻藥物藥性分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥16的藥物藥性分別為寒性、溫性、平性。其中寒性>溫性>平性，以上藥性累計(jì)使用頻次728次，累計(jì)占藥性總頻次(1 227次)的59.33%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。

2.5 高頻藥物藥味分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥16的藥物藥味分別為苦味、甘味、辛味等6味，其中苦味>甘味>辛味，以上藥味累計(jì)使用頻次1 152次，累計(jì)占藥味總頻次(1 957次)的58.84%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。

表1 治療口腔扁平苔蘚高頻藥物使用分布

表2 治療口腔扁平苔蘚藥物功效歸類分布

表3 治療口腔扁平苔蘚藥物藥性歸類分布

2.6 高頻藥物歸經(jīng)分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥16的藥物歸經(jīng)分別為脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等10類。其中脾經(jīng)>肝經(jīng)>心經(jīng)>肺經(jīng)>胃經(jīng)>腎經(jīng)，以上歸經(jīng)累計(jì)使用頻次2 139次，累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次(3 403次)的62.80%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。

2.7 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

找出強(qiáng)規(guī)則是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的，其需明確的參數(shù)是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評(píng)估關(guān)聯(lián)的普遍性；置信度主要是評(píng)估精確度(可信度)；提升度主要是用于評(píng)估規(guī)則是否可用的指標(biāo)。本研究選擇以最小支持度15%、最小置信度61%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對(duì)配伍規(guī)則結(jié)果見表6；根據(jù)藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來，見圖1。

表6 治療口腔扁平苔蘚藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

(藥物連線越多，表示使用頻次越多)

2.8 基于層次聚類的新處方

藥物研究的深層次目的是分析出其中的藥用規(guī)律，因此在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的基礎(chǔ)上，篩選出的口腔扁平苔蘚藥用規(guī)律和組方原則，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行了熵層次聚類分析，共得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合5首，結(jié)果見表7。

表7 基于熵層次聚類歸納出治療口腔扁平苔蘚新處方

3 討論

本次研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，選取68篇治療中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照文獻(xiàn)，分析其藥物性味歸經(jīng)規(guī)律，通過聚類分析得到新處方，對(duì)當(dāng)代口腔扁平苔蘚的治療有一定的借鑒和參考意義。

中醫(yī)理論認(rèn)為口腔扁平苔蘚的病因病機(jī)是脾氣虛弱，肝氣不舒，氣滯血瘀，邪毒內(nèi)蘊(yùn)局部而發(fā)[7]。口腔扁平苔蘚以脾虛為本，濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血瘀滯為標(biāo)，其治療以健脾益氣、清熱利濕、活血化瘀為主，讓氣血得以生化，黏膜得以滋養(yǎng)，水濕得以運(yùn)化，濕邪纏綿之勢得以祛除，瘀血得以消散，氣血通暢，癥狀減輕直至痊愈[8]。簡而言之，口腔扁平苔蘚的病機(jī)為脾氣虛弱、濁氣傷于腎，造成陰火升騰，循經(jīng)上犯，灼傷口腔黏膜致使痰瘀毒蘊(yùn)。陰火學(xué)說源于李東垣《脾胃論》[9]。本次文獻(xiàn)整理研究發(fā)現(xiàn)，治療口腔扁平苔蘚的藥物歸經(jīng)主要為脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等符合古今對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。同時(shí)藥物主要以清熱藥為主，輔以補(bǔ)虛、利水滲濕和活血化瘀藥，進(jìn)一步揭示了口腔扁平苔蘚的中醫(yī)中藥治法。

3.1 高頻藥物使用分布分析

頻次前3位的藥物分別為當(dāng)歸(55次)、生地黃(55次)、甘草(44次)。

當(dāng)歸具有活血、補(bǔ)血、止痛、調(diào)經(jīng)等功效，其被稱為“補(bǔ)血圣藥”，現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸具有抗炎止痛、調(diào)節(jié)免疫，同時(shí)對(duì)造血功能和心血管都有良好的作用[10]。生地黃具有生津養(yǎng)陰、涼血清熱的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，其對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用，并可有效緩解神經(jīng)損傷和疼痛[11]。甘草具有緩解止、解毒清熱等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有抗炎調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、抗?jié)?、解毒抗癌等藥理作用[12]。綜上所述，以上3種藥物通過調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)血管、解毒抗炎等功效起到治療口腔扁平苔蘚的作用，對(duì)于中醫(yī)臨床用藥有一定的借鑒價(jià)值。

3.2 高頻藥物功效分布分析

藥物功效頻次前3位的藥物有清熱藥(305次)、補(bǔ)虛藥(240次)、利水滲濕藥(83次)。扁平苔蘚的中醫(yī)病因病機(jī)以脾氣虛弱為本，氣血瘀滯、濕毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。本次文獻(xiàn)高頻藥物功效歸類以清熱藥為主，輔以補(bǔ)虛藥、利水滲濕和活血化瘀藥，體現(xiàn)治療口腔扁平苔蘚以健脾益氣、清熱解毒、活血化瘀的治法。為當(dāng)代中醫(yī)臨床治療口腔扁平苔蘚給出了明確的治療方法，對(duì)臨床治療具有一定的實(shí)用價(jià)值。

3.3 高頻藥物藥性分布分析

藥性頻次前3位為寒性(460次)、溫性(149次)、平性(119次)。口腔扁平苔蘚病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本病的治療前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛為主，后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰之法。本次文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)口腔扁平苔蘚高頻藥物的藥性以寒性為主，兼以溫性和平性，符合其疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，利于藥物針對(duì)階段性治療，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。

3.4 高頻藥物藥味分布分析

藥味頻次前3位為苦(441次)、甘(424次)、辛(151次)?？辔赌苄够?、能燥濕、能堅(jiān)陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；甘味能補(bǔ)、能和、能緩，可顧護(hù)脾胃，扶正祛邪，治病求本；辛味能散、能行，有發(fā)散、行氣、行血的作用，其另一層含義具有芳香辟穢、芳香化濕等功效?？谇槐馄教μ\高頻藥味的分布規(guī)律，體現(xiàn)了其顧護(hù)脾胃、清熱化濕、滋陰降火、行氣活血的治療原則，進(jìn)一步證明藥物性、味、功效之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)臨床用藥具有一定的導(dǎo)向作用。

3.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

當(dāng)以最小置信度61%、最小支持度15%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得藥對(duì)支持度最高的為生地黃—當(dāng)歸，其次是黃芩—當(dāng)歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當(dāng)歸、白鮮皮—黃芩等。以上5組藥對(duì)共用可有燥濕清熱、活血化瘀之效。以上藥物關(guān)聯(lián)，在臨床治療口腔扁平苔蘚中有著一定的參考和借鑒價(jià)值。

3.6 基于層次聚類的新方組合分析

對(duì)68首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到5個(gè)治療口腔扁平苔蘚的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析，口腔扁平苔蘚前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛，后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰之法治療本病。方1治以滋陰養(yǎng)血、理氣燥濕；方2治以清熱養(yǎng)血、益腎活血；方3治以涼血滋陰、燥濕健脾；方4治以涼血活血、滋陰補(bǔ)腎；方5治以補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血燥濕。通過以上新方可以看出，治療口腔扁平苔蘚要標(biāo)本兼顧，從其本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)出發(fā)，以健脾益氣、滋陰養(yǎng)血為主；兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。

4 結(jié)語

通過對(duì)口腔扁平苔蘚藥物頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)關(guān)系分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得出治療口腔扁平苔蘚用藥組方的規(guī)律及可挖掘的新處方，可以發(fā)現(xiàn)，醫(yī)家治療口腔扁平苔蘚常用當(dāng)歸、生地黃、甘草、茯苓等藥物，前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛，后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰治療本病。選藥多寒性、溫性、平性，且歸經(jīng)多為脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)；多選用生地黃—當(dāng)歸、黃芩—當(dāng)歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當(dāng)歸、白鮮皮—黃芩等藥物組合。對(duì)單個(gè)藥物組合的分析，可以發(fā)現(xiàn)其以燥濕清熱、活血化瘀為主。通過以上新方可以看出，治療口腔扁平苔蘚要標(biāo)本兼顧，從其本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)出發(fā)，以健脾益氣、滋陰養(yǎng)血為主，兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。通過此次文獻(xiàn)研究，希望為中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚作出一定的貢獻(xiàn)，對(duì)臨床用藥起到一定的借鑒價(jià)值。