原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素分析

崔偉鋒，劉蕭蕭，韓靜旖，范軍銘 *

原發(fā)性高血壓病在全球范圍內(nèi)是一種高發(fā)疾病，常見的并發(fā)癥是心、腦、腎等靶器官的損傷，其中又以心血管疾病最為常見，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2012年全球因高血壓并發(fā)心血管疾病死亡人數(shù)為940萬，占全部疾病負(fù)擔(dān)的7% （按傷殘調(diào)整生命年測算）［1］。遺傳因素、年齡、糖尿病史、超重、高血壓家族史、高鹽飲食、飲酒、吸煙等多種不良生活方式均為公認(rèn)的中國居民高血壓危險(xiǎn)因素［2-3］。許多學(xué)者認(rèn)為血管功能是原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素［4-7］。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)經(jīng)過幾千年的發(fā)展，在治未病方面積累了豐富理論知識和臨床經(jīng)驗(yàn)，能夠通過舌脈、臨床表現(xiàn)、辨證分型等綜合判斷疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。本研究通過隊(duì)列研究的方法，納入血管功能評價(jià)及中醫(yī)元素全面探討原發(fā)性高血壓病風(fēng)險(xiǎn)因素，為原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)中西醫(yī)預(yù)防提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究以河南省中醫(yī)藥研究院2001—2013年中醫(yī)治療原發(fā)性高血壓病患者為研究對象。原發(fā)性高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓（DBP）≥90 mm Hg，且排除繼發(fā)性高血壓［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18歲；（3）病程≥5年；（4）可以接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無隨訪資料者；（2）患有惡性腫瘤、嚴(yán)重腎功能衰竭、肝硬化、重度心力衰竭等嚴(yán)重影響生存時間及生活質(zhì)量的疾病者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）伴有重度抑郁和精神分裂癥等嚴(yán)重精神疾病患者；（5）對調(diào)查者的提問不能正確理解、正常應(yīng)答者。

1.2 研究方法 采用調(diào)查表完成資料的采集和隨訪。（1）一般資料：年齡、性別、病程、腰圍、臀圍、身高、體質(zhì)量、早發(fā)心血管病家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓分級（1級：SBP=140～159 mm Hg和/或DBP=90～99 mm Hg；2 級：SBP=160～179 mm Hg和 /或DBP=100～109 mm Hg；3級：SBP≥ 180 mm Hg和 /或DBP≥110 mm Hg）［9］、運(yùn)動量（患者自行選擇）、睡眠（患者自行選擇）、情緒（患者自行選擇）、飲食習(xí)慣〔根據(jù)《中國居民膳食指南（2016）》［10］，對于成年人來說，脂肪應(yīng)占每日熱能供給量的20%～30%，超過30%定義為高脂飲食〕。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：糖耐量受損根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織與國際糖尿病聯(lián)盟糖尿病專家委員會公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，口服75 g葡萄糖后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L［11］；血脂異常（參照表1［12］，異常=邊緣升高+升高+降低）、血肌酐、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、血鉀（K+）、血鈉（Na+）。（3）血管內(nèi)皮功能：頸動脈斑塊〔通過彩色多普勒超聲診斷儀檢查頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）來確定是否有動脈粥樣硬化斑塊形成〕、踝肱脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）、踝-臂血壓指數(shù)（ABI）、平均動脈壓、血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）、頸股脈搏波傳導(dǎo)速度（cfPWV）、頸橈脈搏波傳導(dǎo)速度（crPWV）。（4）心功能檢查：室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（5）中醫(yī)證候：頭暈、頭痛、心悸、心慌、易怒、耳鳴、口干苦、面紅、失眠、水腫，以上由患者主治醫(yī)生判斷；以及辨證結(jié)果（為了統(tǒng)一辨證標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)臨床表現(xiàn)、證型皆參照本院“全國高血壓中醫(yī)治療中心”制定的《高血壓中西醫(yī)結(jié)合診療方案》，見表2）。隨訪時間為2015年1月—2016年12月。隨訪主要心血管事件發(fā)生情況及時間，主要心血管事件包括腦血管死亡、腦梗死、腦出血、心肌梗死。

表1 我國成年人血脂水平參照標(biāo)準(zhǔn)〔mmol/L（mg/dl）〕Table 1 The reference standard of adult blood lipid level in China

表2 高血壓中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)Table 2 TCM syndrome differentiation standard for hypertension

1.3 質(zhì)量控制 調(diào)查員必須是醫(yī)學(xué)院校本科以上學(xué)歷，所有參與此次調(diào)查的調(diào)查員，在進(jìn)行調(diào)查前必須參加由本單位組織的調(diào)查方法技術(shù)培訓(xùn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用（±s）表示。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示。使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析對可能與預(yù)后相關(guān)的因素進(jìn)行篩選并分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究最初納入了1 000例原發(fā)性高血壓病患者，隨訪從開始到結(jié)束共歷時2年，將符合排除標(biāo)準(zhǔn)的病例排除后，最終共有985例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。納入研究的患者中，平均年齡（55.8±5.8）歲，平均病程（10.6±4.2）年。212例（21.5%）患者出現(xiàn)腦梗死，8例（0.8%）患者出現(xiàn)腦血管病死亡，26例（2.6%）患者出現(xiàn)腦出血，38例（3.9%）患者出現(xiàn)心肌梗死，合計(jì)284例（28.8%）患者發(fā)生主要心血管事件。

2.2 原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素單因素分析（賦值情況見表3）

2.2.1 一般資料 年齡、性別、病程、BMI、早發(fā)心血管病家族史、吸煙史、高血壓分級、情緒、飲食習(xí)慣對原發(fā)性高血壓病患者主要心血管事件的發(fā)生有影響（P＜0.05，見表 4）。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) Hcy和血Na+對原發(fā)性高血壓病患者主要心血管事件的發(fā)生有影響（P＜0.05，見表5）。

2.2.3 血管功能及心功能檢查 右側(cè)ABI和左側(cè)ABI、平均動脈壓及FMD對原發(fā)性高血壓病患者主要心血管事件的發(fā)生有影響（P＜0.05，見表6）。

2.2.4 中醫(yī)證候 頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證對原發(fā)性高血壓病患者主要心血管事件的發(fā)生有影響（P＜0.05，見表7）。

表3 變量的賦值情況Table 3 The assignment of a variable

2.3 共線性診斷及COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸多因素分析 對經(jīng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸單因素篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)行共線性診斷，發(fā)現(xiàn)右側(cè)ABI與左側(cè)ABI由于反映的是同一指標(biāo)，存在強(qiáng)烈共線性，可以取二者平均值納入之后的統(tǒng)計(jì)分析；高血壓分級與平均動脈血壓存在強(qiáng)烈共線性，取平均動脈血壓納入之后的統(tǒng)計(jì)分析。將篩選出的變量同時納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，僅性別、病程、BMI、早發(fā)心血管病家族史、高脂飲食、血漿Hcy、平均ABI、平均動脈壓、FMD、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證這15個變量與主要心血管事件的發(fā)生具有相關(guān)性（P＜0.05，見表8）。

表4 一般資料對原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 4 Single factor screening of COX regression for general data

表5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 5 Univariate COX proportional risk regression analysis of laboratory indicators on cardiovascular risk in essential hypertension

3 討論

本研究基于高血壓患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、血管功能及心臟功能檢查及中醫(yī)證候，以發(fā)生心、腦、腎等靶器官損害為主要心血管事件，經(jīng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸單因素分析、共線性診斷及多因素分析后，發(fā)現(xiàn)性別、病程、BMI、早發(fā)心血管病家族史、飲食習(xí)慣、Hcy、平均ABI、平均動脈壓、FMD、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證這15個變量與主要心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，說明血管功能指標(biāo)中的ABI、平均動脈壓、FMD及中醫(yī)證候確與原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其中，病程、性別、有早發(fā)心血管病家族史、BMI、高脂飲食、Hcy、平均動脈壓、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證的HR值和95%CI的上下限均＞1，是其危險(xiǎn)因素；病程越長，BMI及Hcy值越大，同樣時間內(nèi)發(fā)生主要心血管事件的可能性越大；高脂飲食相對于清淡飲食更易發(fā)生心血管事件。而平均ABI、FMD的HR值和95%CI的上下限均＜1，考慮平均ABI、FMD為其保護(hù)性因素，認(rèn)為平均ABI、FMD越大，發(fā)生主要心血管事件的可能性越小。辨證為氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證的患者更易發(fā)生心血管事件。

表6 血管功能及心功能檢查對原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 6 Univariate COX proportional risk regression analysis of vascular function and cardiac function examination on cardiovascular risk in essential hypertension

表7 中醫(yī)證候檢查對原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 7 Single factor COX proportional risk regression analysis of the influence of TCM syndrome examination on cardiovascular risk of essential hypertension

高血壓和心血管疾病均具有一定的遺傳傾向，詢問高血壓患者有無早發(fā)心血管疾病家族史，有助于判斷高血壓患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在高血壓前期，BMI越高的個體發(fā)生血管損傷越明顯，而血管損傷則是心、腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，因而BMI升高也是原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，這在很多研究中也已被證實(shí)［13-16］。有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，高Hcy水平與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)，且能夠直接導(dǎo)致血壓的升高［17-19］；Hcy、血脂是誘發(fā)老年高血壓患者發(fā)生冠心病的主要原因之一，及早對疾病做出診斷并開展對應(yīng)治療，能夠改善患者預(yù)后［20-22］。心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管病變，主要體現(xiàn)在血管功能及結(jié)構(gòu)的改變，且兩種改變會相互影響［23］，血管功能可以用于心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估、預(yù)測心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生［24］，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值，這也是近幾年的研究熱點(diǎn)。血管彈性功能檢測指標(biāo)主要包括斑塊的大小、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）、IMT、僵硬度指數(shù)（β）、壓力應(yīng)變彈性系數(shù)（Ep）、順應(yīng)性（C）、反射波增益指數(shù)（AI）、ABI等指標(biāo)［25-27］。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能損害是高血壓和動脈粥樣硬化、糖尿病及血栓形成等心血管疾病的關(guān)鍵步驟，能夠反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)主要有FMD。也有研究表明，內(nèi)皮功能障礙在原發(fā)性高血壓引起心腦血管事件及靶器官損害等發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，對高血壓預(yù)后產(chǎn)生了重要的影響［28］。多項(xiàng)研究表明PWV與冠狀動脈事件和心血管事件明顯相關(guān)，與頸總動脈內(nèi)中膜厚度同樣是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與患者整體心血管危險(xiǎn)程度密切相關(guān)［29-30］。此外ABI也與心腦血管疾病之間有緊密的相關(guān)性，能夠反映冠狀動脈粥樣硬化程度，并作為心腦血管事件發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)［31］。

表8 原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素COX回歸分析Table 8 Multivariate COX regression analysis of cardiovascular risk factors for essential hypertension

中醫(yī)證候中頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證及陰陽兩虛證與終點(diǎn)事件的相關(guān)性較強(qiáng)。其中肝火亢盛證、痰濁壅塞證與主要心血管事件的發(fā)生相關(guān)性不大，可能是因?yàn)椋貉灮颊呒膊〕跗谝詫?shí)證為主，《素問·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，指出了眩暈一病屬肝所主；《丹溪心法·頭?！分袕?qiáng)調(diào)“無痰則不作?！?，提出了痰水作眩學(xué)說；而眩暈之肝火亢盛及痰濁壅塞證者多見于年紀(jì)較輕或疾病初期體質(zhì)尚壯實(shí)者。由表6可知，頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證是發(fā)生主要心血管事件的危險(xiǎn)因素。6種證型中肝火亢盛證和痰濁壅盛證差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是眩暈病早期常見的證型為實(shí)證，疾病日久，病性由實(shí)轉(zhuǎn)虛，疾病后期發(fā)生終點(diǎn)事件的可能性較大，因而虛證與其關(guān)系更為緊密；相對于疾病后期的幾種證型來說，肝火亢盛證及痰濁壅塞證患者與其相關(guān)性更小。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)的崛起，學(xué)者開始從中醫(yī)辨證角度探討高血壓病的預(yù)防與治療，且已有研究證明，痰、瘀同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提出的心血管危險(xiǎn)因素存在密切相關(guān)性，但相關(guān)報(bào)道不多，尚缺乏大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持［32-34］。事實(shí)上，中醫(yī)通過綜合辨證，在疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，能夠及時有效地防治疾病，如果在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，加入中醫(yī)元素，有可能會提高對疾病預(yù)后的預(yù)測能力。本研究亦是基于這種設(shè)想，加入中醫(yī)首發(fā)癥狀及中醫(yī)辨證分型等元素，探索這些中醫(yī)元素與發(fā)生主要心血管事件的相關(guān)性。但由于采集到的中醫(yī)元素相對較少，缺少舌診、脈診相關(guān)信息，結(jié)果并不完善。

多因素篩選出的15個變量，都已在其他研究中被證實(shí)屬于原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。但在實(shí)際情況中，年齡、高血壓分級、吸煙、飲酒等均能夠影響主要心血管事件的發(fā)生情況；由于原發(fā)性高血壓病受到多種因素影響，此處得出的結(jié)果和結(jié)論僅是基于本次研究采集的數(shù)據(jù)。且由于條件限制，本研究中采集的指標(biāo)有限，結(jié)果也有偏差，因而分析結(jié)果代表性不夠強(qiáng)，但有些指標(biāo)仍有一定的參考價(jià)值。

既往研究中也有許多關(guān)于中醫(yī)證型與高血壓、心血管病等預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性研究，再借助預(yù)后相關(guān)指標(biāo)推斷證型與預(yù)后的關(guān)系［35-36］，基于隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，直接探索中醫(yī)證型與高血壓主要心血管事件發(fā)生情況的關(guān)系的研究較少。目前臨床研究中大多以血壓及癥狀等指標(biāo)為效應(yīng)指標(biāo)［37］，對于評判預(yù)后更有意義的心腦血管事件等結(jié)局指標(biāo)缺乏研究［38］，因此，對于原發(fā)性高血壓病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的分析還需要進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn):崔偉鋒負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫；劉蕭蕭負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理、英文修訂；韓靜旖負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文修訂；范軍銘負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制與審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。