先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥合并常染色體隱性多囊腎的產(chǎn)前超聲特征分析

馬 斌 王藝璇 李天剛 冉 婕 魯 琰 楊 磊 祁平安

隨著產(chǎn)前超聲儀器分辨力的提高及基因?qū)W診斷的不斷開展，目前臨床對(duì)胎兒肝臟及腎臟占位性病變的診斷率逐漸提高。先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥又稱Caroli病，其與常染色體隱性多囊腎（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）均與位于染色體6p12的多囊腎/多囊肝病變1基因（PKHD1）突變相關(guān)［1］。超聲不僅可以觀察肝臟、腎臟聲像圖表現(xiàn)，而且可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病變進(jìn)展情況，為臨床早期診斷及治療方式的選擇提供可靠依據(jù)。本研究回顧性分析我院經(jīng)基因檢測(cè)結(jié)果確診的5例Caroli病合并ARPKD胎兒的產(chǎn)前超聲特征，以提高產(chǎn)前超聲醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、臨床資料

選取2014年6月至2019年2月在我院診斷為Caroli病合并ARPKD的胎兒5例，孕22～29周，平均（25.0±3.2）周，孕婦年齡22～36歲，平均（28.0±2.4）歲。孕婦均無家族史，所有胎兒均在引產(chǎn)后經(jīng)影像學(xué)或病理解剖證實(shí)。參照先天性膽總管囊腫Todani分型［2］，Caroli病為TodaniⅤ型；參照美國(guó)婦產(chǎn)科超聲診斷學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［3］，ARPKD為PotterⅠ型（嬰兒型多囊腎），排除其他膽總管囊腫及腎臟囊性疾病類型。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有孕婦均知情同意。

二、儀器與方法

使用GE Voluson E 10彩色多普勒超聲診斷儀，RM6C凸陣探頭，頻率2～6 MHz，超聲聲強(qiáng)≤100 mW/cm2。孕婦取仰臥位或側(cè)臥位，發(fā)現(xiàn)胎兒肝臟有囊狀擴(kuò)張、腎臟增大并彌漫性回聲增強(qiáng)后由2名高年資超聲醫(yī)師進(jìn)行肝臟及腎臟多切面掃查，測(cè)量胎兒肝臟從橫膈右側(cè)穹窿部到肝臟下緣的長(zhǎng)度、腎臟大小、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張寬度及羊水指數(shù)，并對(duì)胎兒其他系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)檢查，觀察是否合并其他系統(tǒng)畸形。

對(duì)診斷為Caroli病合并ARPKD的胎兒，建議孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷咨詢，引產(chǎn)胎兒追蹤其解剖及其他影像學(xué)結(jié)果。若家屬想進(jìn)一步明確診斷，則對(duì)引產(chǎn)胎兒取部分臍帶組織，應(yīng)用第二代測(cè)序方法對(duì)囊性腎臟病PKHD、PKD基因進(jìn)行全外顯子測(cè)序，并取其父母的外周血標(biāo)本，進(jìn)行Sanger法測(cè)序驗(yàn)證。分析記錄肝臟及腎臟超聲病變胎兒的胎齡、性別、超聲表現(xiàn)、合并異常及臨床處理結(jié)局。

結(jié) 果

5例孕婦均選擇引產(chǎn)終止妊娠并行基因?qū)W檢測(cè)，均檢出PKHD1基因存在缺陷。5例Caroli病合并ARPKD胎兒的臨床資料、產(chǎn)前超聲和基因?qū)W診斷結(jié)果及臨床處理結(jié)果見表1；超聲表現(xiàn)、引產(chǎn)后大體尸檢表現(xiàn)見圖1～4。

5例胎兒產(chǎn)前超聲均清晰顯示為肝臟內(nèi)不同程度肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，雙腎體積彌漫性增大、回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)界限不清。合并羊水過少3例，單臍動(dòng)脈1例，室間隔缺損1例，單側(cè)下肢長(zhǎng)骨發(fā)育不良并足內(nèi)翻1例。

表1 5例Caroli病合并ARPKD胎兒的臨床資料、產(chǎn)前超聲和基因?qū)W診斷結(jié)果及臨床處理結(jié)果

圖1 Caroli病合并ARPKD胎兒超聲圖（箭頭示肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張）

圖2 引產(chǎn)后大體標(biāo)本圖（箭頭示肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張內(nèi)部可見門靜脈分支）

圖3引產(chǎn)后大體標(biāo)本超聲檢查顯示腎實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫分布的小囊狀無回聲區(qū)

圖4 引產(chǎn)后大體標(biāo)本圖（箭頭示雙腎體積明顯增大）

討 論

Caroli病于1958年法國(guó)醫(yī)生Caroli首先描述而得名，常根據(jù)是否合并肝纖維化分為Ⅰ型（單純型）和Ⅱ型（硬化型），后者則稱為Caroli綜合征［4］。ARPKD的腎臟病變?yōu)槟I髓質(zhì)集合管囊性變，重者皮髓質(zhì)均受累，最終導(dǎo)致高血壓病和慢性腎功能不全。Caroli病和ARPKD常同時(shí)發(fā)生，并發(fā)率高達(dá)71%［5-6］。兩者均是由于PKHD1基因突變導(dǎo)致的早發(fā)性肝腎囊性纖維化疾?。?］，表現(xiàn)為膽管板發(fā)育障礙出現(xiàn)膽管板畸形，并影響腎小管上皮細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，從而出現(xiàn)膽管和腎小管的囊性病變，組織病理學(xué)特征為膽管上皮增生和囊狀擴(kuò)張。

Caroli病合并ARPKD臨床表現(xiàn)隱匿，多見于兒童和青年，80%患者在30歲以前發(fā)病，嬰兒期常以肝、腎腫大為唯一臨床表現(xiàn)。單純Caroli病胎兒期發(fā)病罕見。單純ARPKD胎兒期發(fā)病較為常見，其腎臟改變引起腎臟功能減低，導(dǎo)致羊水產(chǎn)生過少，常伴發(fā)肺發(fā)育不良等其他結(jié)構(gòu)畸形，圍生期死亡率約30%～40%［8］。ARPKD的產(chǎn)前超聲圖像特征性明顯，但肝內(nèi)超聲病變常難以發(fā)現(xiàn)，原因?yàn)樘浩诟蝺?nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)聲像圖顯示欠清晰，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)早期擴(kuò)張膽管，同時(shí)對(duì)肝臟增大測(cè)量較為困難。臨床研究［6，8］認(rèn)為，Caroli病合并ARPKD胎兒的腎功能減低明顯早于肝功能減低。本研究5例胎兒均出現(xiàn)腎臟增大、回聲增強(qiáng)等超聲征象，筆者認(rèn)為若在產(chǎn)前超聲檢查時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明顯的肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張，說明疾病進(jìn)入進(jìn)展期。

Caroli病產(chǎn)前診斷主要依靠超聲等影像學(xué)檢查，其典型的聲像圖表現(xiàn)為肝內(nèi)可見散在或串珠樣分布的囊性回聲，內(nèi)可見點(diǎn)狀或帶狀門靜脈或肝動(dòng)脈的高回聲，即“中心點(diǎn)征”，若囊腫較大，則需與肝內(nèi)其他囊性病相鑒別。ARPKD的典型產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為雙腎體積明顯增大，可充滿全腹，較正常腎體積大12～16倍［9］，實(shí)質(zhì)內(nèi)可見細(xì)小密集的囊性回聲，因大量囊性結(jié)構(gòu)造成的界面反射，實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增強(qiáng)，中央集合系統(tǒng)僅見痕跡，膀胱常不顯示伴羊水過少，嚴(yán)重者還合并其他部位畸形如肺部發(fā)育不全、臉部多發(fā)性畸形、骨骼畸形等。本研究5例Caroli病合并ARPKD胎兒的肝、腎雙器官病變的超聲表現(xiàn)典型，合并其他異常主要為羊水過少、單臍動(dòng)脈、室間隔缺損及單側(cè)下肢長(zhǎng)骨發(fā)育不良并足內(nèi)翻，分析因胎兒腎臟功能減低，導(dǎo)致中孕期或晚孕期出現(xiàn)羊水過少，出生后由于肺發(fā)育不全難以存活，故本研究5例孕婦均選擇引產(chǎn)。

Caroli病合并ARPKD為常染色體隱性遺傳，目前PKHD1基因已報(bào)道突變300余種，主要為錯(cuò)義突變，少數(shù)導(dǎo)致蛋白截?cái)嗤蛔儯?0］。國(guó)外研究［11-12］發(fā)現(xiàn)該病基因型及臨床表現(xiàn)之間缺少相關(guān)性，部分患者基因診斷明確時(shí)仍未出現(xiàn)臨床癥狀。但本研究5例產(chǎn)前超聲考慮Caroli病合并ARPKD胎兒，基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)PKHD1基因突變，說明本病基因型與臨床表現(xiàn)之間關(guān)系的復(fù)雜性，推測(cè)可能有其他基因參與了PKHD1基因的表達(dá)調(diào)控，同時(shí)表明通過典型的特征性聲像圖表現(xiàn)，可做出準(zhǔn)確的初步診斷。因此歐美專家提出的常染色體隱性多囊腎病的診斷和治療專家建議［13］指出，現(xiàn)階段該病的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，基因診斷作為重要補(bǔ)充方法，可以對(duì)復(fù)雜影像學(xué)表現(xiàn)胎兒進(jìn)行明確及鑒別診斷。

綜上所述，超聲醫(yī)師可以依據(jù)胎兒肝臟及腎臟的特征性聲像圖特征，做出Caroli病合并ARPKD的初步診斷。超聲作為早期診斷該病的有效手段，當(dāng)發(fā)現(xiàn)其中一種病變時(shí)，應(yīng)注意觀察其余一種病變，避免漏誤診，同時(shí)需要結(jié)合羊水、染色體異常等多方面因素，為臨床及早干預(yù)及選擇治療方式提供可靠依據(jù)。