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    采用不同介質(zhì)溶出曲線評(píng)價(jià)自制奧美沙坦酯片的質(zhì)量*

    2020-05-30 01:24:16苗彩云陳江飛
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年5期
    關(guān)鍵詞:奧美沙坦溶出度

    苗彩云,陳江飛

    (1.寧波市婦女兒童醫(yī)院藥劑科,寧波 315012;2.寧波市第一醫(yī)院藥學(xué)部,寧波 315010)

    奧美沙坦酯由日本三共制藥公司研制開(kāi)發(fā),2002年5月以商品名Benicar在美國(guó)上市,用于治療高血壓。該藥為選擇性血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)1型(AT1)受體拮抗藥,通過(guò)選擇性阻斷AngⅡ與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷AngⅡ的收縮血管作用。我國(guó)于2006年上市,由第一三共制藥(上海)有限公司生產(chǎn),商品名“傲坦”,上市劑型為片劑,規(guī)格為20和40 mg。

    奧美沙坦酯具有弱堿性(pKa=4.3)和高親脂性,口服生物利用度約29%[1],水中的平衡溶解度僅為12.55 mg·L-1[2],屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的Ⅱ類藥物,溶出是影響其吸收的限速步驟[3],因此溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)不僅是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段,在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定更是評(píng)估不同來(lái)源同一制劑內(nèi)在質(zhì)量差異的可靠手段[4]。筆者以原研藥“傲坦”為參比制劑,考察自制奧美沙坦酯片在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為,并采用相似因子法對(duì)自制產(chǎn)品作質(zhì)量評(píng)價(jià),為改進(jìn)奧美沙坦酯片處方質(zhì)量提供依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 RC806D溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);UV2450型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津公司);AB204-E電子天平(瑞士METTLER TOLEDO公司,感量:0.01 mg)。

    1.2試藥 奧美沙坦酯片參比制劑[商品名:傲坦,第一三共制藥(上海)有限公司,批號(hào):120080,120150];奧美沙坦酯自制片[奧美沙坦酯20 mg(原料分別過(guò)篩孔內(nèi)徑150和75 μm篩和微粉化),羥丙纖維素、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、包衣粉];奧美沙坦酯對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):100864-200601);乙腈為色譜純,十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate,SDS)、鹽酸、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鉀等均為分析純;水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1溶液的配制

    2.1.1溶出介質(zhì) 按照《普通口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]配制4種溶出介質(zhì),分別為pH值1.0鹽酸溶液、pH值4.5醋酸鹽緩沖液(含0.2%SDS)、pH值6.8磷酸鹽緩沖液和水(含0.1% SDS)。

    2.1.2對(duì)照品溶液 取奧美沙坦酯對(duì)照品約20 mg,精密稱定,置100 mL量瓶中,加乙腈-水(60:40)適量,超聲溶解,稀釋至刻度,搖勻,作為儲(chǔ)備液。精密量取5 mL,置100 mL量瓶中,加相應(yīng)溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。

    2.2方法學(xué)考察

    2.2.1檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 取空白輔料適量,用“2.1.1”項(xiàng)下4種溶出介質(zhì)溶解,制成相應(yīng)溶出介質(zhì)的空白輔料溶液,另取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量,按照紫外-可見(jiàn)分光光度法,在波長(zhǎng)200~400 nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描,介質(zhì)pH值1.0鹽酸溶液和醋酸鹽緩沖液(含0.2%SDS)中奧美沙坦酯在251 nm處有較強(qiáng)吸收峰,而pH值6.8磷酸鹽緩沖液和水(含0.1%SDS)在258 nm處,空白輔料在該兩處波長(zhǎng)均無(wú)吸收,分別選擇不同介質(zhì)以251和258 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    2.2.2線性關(guān)系考察 精密量取適量奧美沙坦酯儲(chǔ)備液置于100 mL量瓶中,用“2.1.1”項(xiàng)下4種溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻。取上述溶液適量,按照紫外-可見(jiàn)分光光度法,測(cè)吸光度。以?shī)W美沙坦酯質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo),吸光度(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,結(jié)果見(jiàn)表1,在4.026~16.104 μg·mL-1范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

    表1 不同溶出介質(zhì)線性回歸方程

    Tab.1Linearregressionequationofdifferentdissolutionmedia

    溶出介質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng)/nm回歸方程R2pH值1.0鹽酸溶液251Y=0.036 5X-0.003 40.999 9pH值4.5醋酸鹽緩沖液251Y=0.037 0X+0.003 80.999 9 (含0.2%SDS)pH值6.8磷酸鹽緩沖液258Y=0.043 5X+0.003 40.999 8水(含0.1%SDS)258Y=0.039 8X+0.001 01.000 0

    2.2.3精密度實(shí)驗(yàn) 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量,照紫外-可見(jiàn)分光光度法,重復(fù)測(cè)定6次,RSD分別為0.17%,0.16%,0.31%,0.26%,表明儀器精密度良好。

    2.2.4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量,分別于室溫下放置0,2,4,6,8 h時(shí),測(cè)吸光度,RSD分別為0.63%,0.41%,0.40%,0.39%,表明奧美沙坦酯在4種溶出介質(zhì)中室溫下8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.2.5回收率實(shí)驗(yàn) 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量,稱取按處方比例的空白輔料置100 mL量瓶中,用“2.1.1”項(xiàng)下4種溶出介質(zhì)超聲溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法,測(cè)吸光度,并計(jì)算回收率及RSD,結(jié)果見(jiàn)表2。

    2.3溶出度測(cè)定 參照奧美沙坦酯片(YBH06992006)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下的方法,按照溶出度測(cè)定法(《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄X C第二法),分別量取經(jīng)脫氣處理的“2.1.1”項(xiàng)下4種溶出介質(zhì)1000 mL,待溶出介質(zhì)溫度恒定在(37.0±0.5) ℃,設(shè)置轉(zhuǎn)速50 r·min-1,將奧美沙坦片置6個(gè)溶出杯中(分2次投入),自供試品接觸溶出介質(zhì)起計(jì)時(shí),根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和實(shí)際溶出情況,分別于5,10,15,20,30,45,60 min取樣10 mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量空白溶出介質(zhì)),經(jīng)孔徑0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)。按照紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定吸光度,計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度,繪制溶出曲線,結(jié)果見(jiàn)圖1~4。

    2.4溶出曲線相似性評(píng)價(jià) 根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》,采用相似因子(f2)來(lái)比較溶出曲線,評(píng)價(jià)自制片與參比制劑體外溶出行為的相似性。在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中,自制片(粒徑150 μm)與2批參比制劑(批號(hào):120080,120150)比較的f2值分別為36.32和32.94;自制片(粒徑75 μm)與2批參比制劑(批號(hào):120080,120150)比較的f2值分別為44.19和39.53,而自制片(微粉化)與2批參比制劑(批號(hào)120080,120150)比較的f2值均大于50。自制片(微粉化)與參比制劑在pH值1.0鹽酸溶液的15 min溶出度均超過(guò)85%,在另外3種溶出介質(zhì)中f2值均大于50。結(jié)果表明,奧美沙坦酯自制片(微粉化)與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線相似。

    3 討論

    奧美沙坦酯幾乎不溶于水,減小原料藥粒徑能加快溶出,是影響制劑溶出行為的關(guān)鍵因素。筆者分別將奧美沙坦酯原料過(guò)100目(粒徑約150 μm)、200目(粒徑約75 μm)和微粉化(粒徑約15 μm)制成片劑,通過(guò)溶出度評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行處方篩選,由于在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中能滿足漏槽條件,可用于奧美沙坦酯片溶出度的測(cè)定和處方篩選[6-7]。在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中,自制片(粒徑約75 μm)、自制片(粒徑約150 μm)60 min的溶出度分別為75.98%和82.84%,與參比制劑比較f2值均小于50,表明奧美沙坦酯片在原料粒徑>75 μm時(shí)溶出曲線不同于原研制劑,而將原料微粉化后控制粒徑約15 μm,具有相似的溶出行為。嚴(yán)相平等[6]考察了奧美沙坦酯片處方工藝對(duì)溶出度的影響,結(jié)果顯示原料粒徑的影響最關(guān)鍵,與本研究結(jié)果基本一致,該報(bào)道中研究者認(rèn)為需要控制粒徑d(0.9)、d(0.5)和d(0.1)小于10.0,3.5,0.6 μm,本研究中的微粉化原料d(0.9)、d(0.5)和d(0.1)分別為15.51,5.97,0.93 μm,30 min溶出率為87.17%,同樣實(shí)現(xiàn)與原研制劑相似的溶出曲線。

    表2 奧美沙坦酯在不同溶出介質(zhì)中回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    Tab.2Resultsofrecoverytestofolmesartarmedoxomilindifferentdissolutionmedia

    溶出介質(zhì)及其占處方量比例加入量測(cè)得量mg回收率平均回收率RSD%pH值1.0鹽酸溶液 50%10.219.9597.4599.291.879.8910.15102.639.819.90100.92 80%15.9815.8399.0616.2915.8997.5416.1316.14100.06 100%19.7919.4198.0820.2320.35100.5920.3419.8097.35pH值4.5醋酸鹽緩沖液(含0.2%SDS) 50%9.799.96101.7499.411.819.989.6997.099.699.77100.83 80%16.0315.6397.5015.9615.6998.3115.9515.7198.50 100%19.6619.3898.5819.6219.97101.7820.0620.13100.35pH值6.8磷酸鹽緩沖液 50%10.1710.27100.98100.820.899.9210.11101.9210.059.9799.20 80%16.2816.44100.9815.9716.26101.8216.1616.40101.49 100%20.5720.63100.2919.8719.8699.9520.3820.54100.79水(含0.1%SDS) 50%10.099.9999.01100.111.6510.1010.0999.9010.2210.34101.17 80%15.8716.17101.8916.4316.1097.9915.9016.27102.33 100%20.1119.6897.8620.1620.43101.3420.3920.2899.46

    圖1 自制樣品與參比制劑在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線

    Fig.1Dissolutioncurveofself-preparedandreferencesamplesinphosphatebuffersolutionatpH6.8

    圖2 自制樣品與參比制劑在水(含0.1% SDS)中的溶出曲線

    Fig.2Dissolutioncurveofself-preparedandreferencesamplesinwater(containing0.1%SDS)

    圖3 自制樣品與參比制劑在pH值4.5醋酸鹽緩沖液(含0.2%SDS)中的溶出曲線

    Fig.3Dissolutioncurveofself-preparedandreferencesamplesinHAcbuffersolutionatpH4.5(containing0.2%SDS)

    圖4 自制樣品與參比制劑在pH值1.0鹽酸溶液中的溶出曲線

    Fig.4Dissolutioncurveofself-preparedandreferencesamplesinHClsolutionatpH1.0

    進(jìn)一步考察在另3種介質(zhì)中的溶出行為,由于奧美沙坦酯幾乎不溶于水,其溶解度對(duì)pH值有依賴性,pH值在0~2內(nèi)隨著pH值降低急劇增大,中性介質(zhì)條件下溶解最少[2]。自制片(微粉化)和參比制劑在pH值1.0鹽酸溶液中溶出較快,10 min溶出率超過(guò)95%,表明為不具有區(qū)分力的溶出曲線[8]。奧美沙坦酯在水和pH值4.5醋酸鹽緩沖液中達(dá)不到漏槽條件,120 min的溶出率低于60%[6,9],本研究考察了這2種介質(zhì)中加入不同濃度表面活性劑對(duì)溶出度影響,確定水、pH值4.5醋酸鹽緩沖液分別含0.1%和0.2%的SDS作為溶出介質(zhì),無(wú)論自制片(微粉化)還是參比制劑45 min的溶出率均達(dá)85%,且溶出曲線無(wú)拐點(diǎn)和突釋,證明為具有分辨力的溶出曲線[8]。

    總之,奧美沙坦酯原料粒徑是決定制劑溶出的關(guān)鍵因素,本研究將原料微粉化(粒徑約15 μm)的自制片在4種溶出介質(zhì)中具有與原研制劑相似的溶出曲線,說(shuō)明兩者質(zhì)量一致性較好,但是否能取得體內(nèi)生物利用度等效尚有待進(jìn)一步研究。

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