他汀類藥物在非心血管領(lǐng)域的應(yīng)用進展

付夢璐，羅莉曼，李園園，凃玲，徐西振

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院1.老年醫(yī)學(xué)科；2.心血管內(nèi)科，武漢 430030)

他汀類藥物主要通過抑制肝臟中膽固醇生物合成的限速酶即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)的活性及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體基因表達發(fā)揮降脂效應(yīng)，可以抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，減少其下游膽固醇的合成，肝細胞內(nèi)膽固醇水平的下降使細胞表面LDL受體表達增加，促進肝細胞對血液中LDL的攝取[1]，從而降低血漿中膽固醇、LDL和三酰甘油水平、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，并能有效地降低伴或不伴動脈粥樣硬化性疾病患者心血管病的發(fā)病率和病死率[2]。然而，隨著研究的進展，發(fā)現(xiàn)除影響脂類水平以外，他汀類藥物還具有其他多種重要作用，即多效性[3]，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能及血管重構(gòu)、保護神經(jīng)功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。他汀類藥物多效性的作用機制主要是其在有效阻斷HMG-CoA還原酶的同時，也抑制了膽固醇合成途徑中間代謝產(chǎn)物的合成，使許多蛋白質(zhì)活性降低，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細胞的增殖、分化、凋亡、分泌等功能產(chǎn)生改變[4]。

1 他汀類藥物在炎癥抑制方面的作用

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其基本的病理機制是機體在感染和(或)非感染因素的作用下產(chǎn)生失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的炎癥，從而引起全身性炎癥和組織器官的損傷，甚至發(fā)生多器官功能障礙綜合征。一項前瞻性隊列研究表明，入院早期即使用他汀類藥物可以減少嚴重膿毒血癥的發(fā)生率和重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)的住院率[5]。膿毒癥時單核-巨噬細胞釋放大量炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(IL)-6等，通過激活凝血、纖溶、補體系統(tǒng)，誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，促進腎上腺兒茶酚胺分泌，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、血漿外滲，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙和多器官功能衰竭。ANDO等[6]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物預(yù)處理的大鼠，其TNF-α和IL-1的表達量明顯降低，進而減弱大鼠的免疫炎癥反應(yīng)。一項隨機對照試驗證明瑞舒伐他汀可以有效減低慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者外周血 IL-6和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，顯著減輕全身炎癥[7]。同樣，一項臨床研究證實辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)COPD患者氣道IL-17A/IL-10失衡，即降低氣道IL-17A、IL-6等炎癥因子水平，并升高炎癥抑制因子 IL-10的 水平，同時減少痰液巨噬細胞數(shù)量，表明辛伐他汀也可以改善COPD患者的氣道慢性炎癥[8]。

2 他汀類藥物在骨質(zhì)疏松方面的作用

近年有臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀還可通過增加成骨細胞骨形成和阻斷破骨細胞生成來影響骨周轉(zhuǎn)率，其主要作用機制是：①抑制 Rho 相關(guān)激酶與羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，促進骨形成蛋白；②骨鈣素及α 1 核結(jié)合因子表達，從而促使骨細胞分化，并能抑制成骨細胞釋放生物性活素，防止破骨細胞生成及分化。然而，他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥的療效在以往的研究和薈萃分析中一直存在爭議。SHAHREZAEE等[9]對卵巢切除(ovariectomized，OVX)的雌性SD大鼠進行他汀類藥物口服60 d的研究，表明洛伐他汀和辛伐他汀能有效改善OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。LIN等[10]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用降低了卒中后患者不良結(jié)局的風(fēng)險，包括骨質(zhì)疏松癥(aHR=0.68；P<0.001)，髖部骨折(aHR=0.59，P<0.001)，椎體骨折(aHR=0.73；P=0.003)。一項回顧性隊列研究，接受他汀類藥物治療的45 342例受試者為試驗組，115 594例未接受他汀類藥物治療的患者被納入對照組，最終結(jié)果表明他汀類藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險下降了48%[11]。他汀類藥物可以減少各種骨折的發(fā)生，尤其是髓骨骨折，隨他汀類藥物使用劑量的增加而降低[12]。

但也有研究持不同觀點，認為他汀類藥物的使用可以降低新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折(new-onset osteoporotic fractures，NOFs)的風(fēng)險，但并非所有的他汀類藥物。在該研究的10年隨訪中，服用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的患者發(fā)生NOFs的風(fēng)險低于服用辛伐他汀的患者。其他他汀類藥物如普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和匹他汀與NOFs無關(guān)。研究還強調(diào)，高效他汀類藥物在降低NOFs風(fēng)險具有劑量反應(yīng)效應(yīng)[13]。

3 他汀類藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

多項研究顯示，脂質(zhì)通路的失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，近年來，他汀類藥物在腦卒中、多發(fā)性硬化和帕金森病治療方面的潛在應(yīng)用價值受到越來越多學(xué)者的關(guān)注[14]。氟伐他汀通過增加降解淀粉樣前體蛋白C端片段(amyloid precursor protein C-terminal fragments，APP-CTFs)以降低腦Aβ蛋白，從而可以降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險[15]。他汀抑制促炎因子及小膠質(zhì)激活，刺激內(nèi)皮一氧化氮合酶，抑制氧化應(yīng)激，降低α-突觸核蛋白聚合，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，能夠減輕帕金森病的運動癥狀如肢體僵直、震顫等[16]。文獻[17]報道一項隨機、對照的2期試驗，將140例參與者隨機分配接受辛伐他汀(n=70)或安慰藥(n=70)，研究大劑量辛伐他汀對繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥的腦萎縮的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀組的平均腦萎縮率明顯低于安慰藥組。

4 他汀類藥物在腫瘤防治中的作用

許多臨床前和流行病學(xué)證據(jù)支持HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)的抗癌作用。最近的一項研究表明，由于他汀類藥物對細胞周期調(diào)控因子P21和P27的影響，它可能具有抗乳腺癌細胞增殖的特性[18]。診斷前使用他汀類藥物與降低乳腺癌特異性死亡率有關(guān)。研究表明，他汀類藥物靶點3-羥基-3-甲基谷胱甘肽輔酶a還原酶，在乳腺腫瘤中高表達，在診斷前暴露于他汀類藥物的患者中，乳腺癌特異性死亡率顯著降低，這在雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性的腫瘤患者中更為明顯[19]。

但也有學(xué)者持不同觀點，LIM等[20]對行原發(fā)性腎輸尿管切除術(shù)的277例患者的醫(yī)療記錄進行了回顧性分析，探討他汀類藥物對上尿路上皮癌(upper urothelial carcinoma，UTUC)行根治性腎輸尿管切除術(shù)預(yù)后的影響，評估了他汀類藥物對無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)、癌癥特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和總生存率(overall survival，OS)的作用。277例患者中62例(22.4%)正在服用他汀類藥物，與不使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物的患者年齡較大，體質(zhì)量指數(shù)較高，心血管疾病和糖尿病發(fā)病率較高。他汀類藥物使用者和非使用者5年RFS分別為78.5%和72.5%(P=0.528)；5年CSS分別為85.6%和77.7%(P=0.516)。最終發(fā)現(xiàn)，在UTUC患者中，他汀類藥物的使用與改善的RFS、CSS或OS無關(guān)。甚至，ALSHEIKH-ALI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的降脂幅度越大，患腫瘤的風(fēng)險也越大 。由此可見，他汀類藥物與癌癥風(fēng)險的關(guān)系并未得到確切的依據(jù)，不同的研究結(jié)論存在差異，缺乏有力的數(shù)據(jù)支持，這可能與應(yīng)用的他汀類藥物的種類及劑量，腫瘤類型及分化程度等有關(guān)，也有待更多的研究進一步明確。

5 他汀類藥物在自身免疫性疾病中的作用

6 他汀類藥物在凝血系統(tǒng)中的作用

辛伐他汀可以降低血漿組織因子(tissue factor，TF)水平，提高組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)表達水平，改善患者凝血功能紊亂。另外，服用他汀類藥物可以降低65 歲以上老人深靜脈血栓再發(fā)的風(fēng)險[28]。分化簇36(cluster of differentiation 36，CD36)是表達于多種細胞表面的單鏈糖蛋白，ox-LDL 與血小板膜CD36 結(jié)合后生成內(nèi)源性活性氧，可以促進血小板活化和血栓形成[29]。他汀類藥物可以通過直接與 CD36 作用或者通過影響 CD36 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等途徑，發(fā)揮抑制血小板激活和聚集的作用。此外，阿托伐他汀可以抑制內(nèi)皮細胞對纖溶酶原激活物抑制物-1 和凝血酶敏感蛋白-1的分泌，促進細胞分泌組織型纖溶酶原激活物，發(fā)揮抑制血栓形成功能。

綜上所述，他汀類藥物作為臨床上常用的調(diào)脂藥，因其在降脂外還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓、抑制細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡等效應(yīng)，提示他汀類藥物也許可以用于自身免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、血栓性疾病、腫瘤等疾病的治療。當(dāng)然，他汀類藥物的多效性還需要更加深入的研究來明確其作用機制及臨床意義，同時，他汀類藥物引起的肌痛、肌炎、橫紋肌溶解及肝毒性等不良反應(yīng)也應(yīng)考慮，以將其更為安全、有效地應(yīng)用于臨床實踐中。