利妥昔單抗聯(lián)合溴吡斯的明治療重癥肌無(wú)力臨床療效觀察

費(fèi) 菲

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院干診科，遼寧 沈陽(yáng) 110002）

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG）是發(fā)生于人體神經(jīng)肌肉接頭部位，由乙酰膽堿受體（AchR）抗體、肌肉特異性激酶（MuSK）抗體等自身抗體介導(dǎo)，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞免疫輔助以及補(bǔ)體等多種因素參與的，以自身神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)為癥狀的自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為局部或全身性骨骼肌群的波動(dòng)性無(wú)力，于活動(dòng)后癥狀加重，休息或給予膽堿酯酶抑制劑緩解。全球發(fā)病率(20～40)/10萬(wàn)，我國(guó)兒童發(fā)病較西方多見(jiàn)[1-2]。目前，臨床治療主要以膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明、新斯的明等改善癥狀，以免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等為主要治療手段，臨床應(yīng)用廣泛，療效較為明確，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤容易產(chǎn)生骨質(zhì)疏松，向心性肥胖，消化系統(tǒng)潰瘍，骨髓抑制以及肝功受損等不良反應(yīng)[3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明利妥昔單抗（RTX）在治療MG尤其是難治性MG有較為顯著的治療作用且安全可靠，RTX是一種嵌合型鼠/人抗CD20單克隆免疫球蛋白，其Fab區(qū)與B淋巴細(xì)胞表面CD20+結(jié)合，干擾B淋巴細(xì)胞激活、分化及成熟，使循環(huán)中CD20+ B細(xì)胞大大降低，據(jù)文獻(xiàn)表明1 個(gè)療程的RTX治療可產(chǎn)生6 個(gè)月的治療效果[4-5]。本研究通過(guò)對(duì)RTX與膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明）聯(lián)合使用在治療MG患者的有效性探討，分析RTX對(duì)MG的臨床治療有效性，以期為臨床用藥提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年12月入我院就診的MG患者56 例進(jìn)行回顧性抽取分析，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各28 例，其中對(duì)照組男15 例，女13 例，年齡22～65 歲，平均年齡(41.23±10.22)歲，病程6 個(gè)月～9 年，平均病程(6.9±1.5)年；觀察組男14 例，女14 例，年齡23～62 歲，平均年齡(42.39±11.51)歲，病程5 個(gè)月～9.5 年，平均病程(6.5±1.1)年。所有病例診斷基于病史、臨床癥狀、抗體檢測(cè)及電生理學(xué)檢測(cè)結(jié)果等，符合《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南2015》[1]。Osserman分型：對(duì)照組Ⅱb 型10 例、Ⅲ型9 例、Ⅳ型9 例；觀察組Ⅱb 型11 例、Ⅲ型9 例、Ⅳ型8 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個(gè)月內(nèi)行胸腺切除的患者；肝腎功能異?；颊?；有心臟疾病或潛在心臟疾患風(fēng)險(xiǎn)患者；糖代謝異?；颊撸挥袊?yán)重感染患者；惡性腫瘤患者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；颊?；曾經(jīng)使用血漿置換術(shù)進(jìn)行治療的病例；對(duì)治療所用藥物過(guò)敏患者。本次治療家屬已簽署知情同意書(shū)，并獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予口服溴吡斯的明片（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020867），60 mg/次，3 次/d，連續(xù)用藥4周。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予患者利妥昔單抗注射液（豪夫邁·羅氏有限公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：JS20080031，規(guī)格：100 mg/10 mL）500 mg靜脈輸注，首次以10 mL/h速度開(kāi)始輸注，之后每半小時(shí)依次按照20、50、100、150 mL/h的速度進(jìn)行輸注，在4～5 h時(shí)間內(nèi)輸注結(jié)束；以后按照50 mL/h的速度開(kāi)始輸注，2～3 h內(nèi)結(jié)束；每周用藥1 次，連續(xù)用藥4 周為1 個(gè)療程。對(duì)于急性加重期的患者，給予人免疫球蛋白（0.4 g/kg）靜注進(jìn)行沖擊治療，然后按照各自方案繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效：治療前后對(duì)患者進(jìn)行上瞼無(wú)力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)度、上下肢疲勞實(shí)驗(yàn)、面肌無(wú)力、咀嚼能力、吞咽能力、呼吸肌功能等指標(biāo)絕對(duì)評(píng)分法積分，計(jì)算相對(duì)評(píng)分值：相對(duì)評(píng)分值＝(治療前的臨床絕對(duì)評(píng)分-治療后的臨床絕對(duì)評(píng)分)/治療前的臨床絕對(duì)評(píng)分×100%。依據(jù)相對(duì)評(píng)分值判斷臨床療效：相對(duì)評(píng)分值≥90%判為治愈；相對(duì)評(píng)分值為50%～89%判為顯效；相對(duì)評(píng)分值為25%～49%判為有效；相對(duì)評(píng)分小于25%判為無(wú)效；總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 定量重癥肌無(wú)力評(píng)分（quantitative myasthenia gravis score, QMG）：QMG評(píng)分可用以評(píng)價(jià)患者M(jìn)G癥狀的改善程度，QMG分值越低，說(shuō)明癥狀改善越好。

1.3.3 日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（activities of daily living, ADL）：ADL評(píng)分用以判斷患者日常生活活動(dòng)能力，分值越高，生活能力越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以率（%）表示；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為85.7%，顯著高于對(duì)照組總有效率64.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.429，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 QMG及ADL評(píng)分比較 治療后，兩組QMG評(píng)分均較同組治療前有顯著降低，且觀察組降低程度更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后ADL評(píng)分較同組治療前均有顯著提高，且觀察組提高程度更為明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 QMG及ADL評(píng)分比較（分，±s）

表2 QMG及ADL評(píng)分比較（分，±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

分組 例數(shù) 時(shí)間 QMG ADL對(duì)照組 28 治療前 7.34±1.25 28.66±7.14治療后 4.83±1.44# 39.68±9.87#觀察組 28 治療前 7.56±1.83 29.15±8.65治療后 3.09±0.96*# 52.26±10.56*#

3 討論

MG是發(fā)生于人體神經(jīng)肌肉接頭部位，由AchR抗體、MuSK抗體等自身抗體介導(dǎo)，淋巴細(xì)胞免疫輔助及補(bǔ)體等多種因素參與的，以自身神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。主要癥狀表現(xiàn)為進(jìn)展性局部或全身骨骼肌無(wú)力，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命。目前臨床主要以藥物治療為主，合并胸腺瘤病例實(shí)施手術(shù)治療[2]。溴吡斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，是治療MG的一線(xiàn)藥物，可以有效緩解臨床癥狀，但其遠(yuǎn)期治療效果并不理想，常采用聯(lián)合應(yīng)用方案治療[6]。RTX是一類(lèi)嵌合型鼠/人抗CD20單克隆免疫球蛋白，常用于腫瘤治療過(guò)程中的免疫增強(qiáng)劑，隨著RTX作用機(jī)理以及MG發(fā)病機(jī)制的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)RTX能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)人體自身免疫，在治療MG尤其是難治性MG有較為顯著的治療作用且安全可靠，RTX其Fab區(qū)與B淋巴細(xì)胞表面CD20+結(jié)合，阻止CD20抗原參與信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物的形成，干擾B淋巴細(xì)胞激活、分化及成熟，以自身細(xì)胞毒性及抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性促使B淋巴細(xì)胞凋亡，使循環(huán)中CD20+ B細(xì)胞大大降低，據(jù)文獻(xiàn)表明1 個(gè)療程的RTX治療可產(chǎn)生6 個(gè)月的治療效果[4-5]。本研究中采用RTX與溴吡斯的明聯(lián)合應(yīng)用治療MG，取得了較為理想的效果，有效減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量，可為臨床推廣使用提供參考。