立體定向放療在晚期NSCLC伴寡轉(zhuǎn)移的應(yīng)用

施潤(rùn)君

（蘇州市立醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 蘇州 215001）

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。由于其較高的隱匿性，約2/3的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在初診時(shí)即為晚期（Ⅳ期）。對(duì)于這一類患者，傳統(tǒng)治療方案是以化療為主的全身系統(tǒng)性治療，但總體獲益不大，中位生存時(shí)間僅10 個(gè)月左右[1]。第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期將Ⅳ期NSCLC進(jìn)行了細(xì)化，將單一胸外轉(zhuǎn)移至1 個(gè)器官歸為M1b（ⅣA期），而多發(fā)胸外轉(zhuǎn)移至1 個(gè)或多個(gè)器官歸為M1c（ⅣB期）[2]。新版分期提高了對(duì)疾病預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性，有助于精準(zhǔn)指導(dǎo)治療；尤其是伴有寡轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC，對(duì)原發(fā)灶及寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行積極的根治性治療，可增加臨床獲益。

手術(shù)曾經(jīng)是局部治療的唯一手段。近年來，顱內(nèi)立體定向放射外科手術(shù)技術(shù)的推進(jìn)使得高劑量的消融放射治療成為與手術(shù)切除療效相當(dāng)?shù)木植恐委煼绞剑欢跋駭z片、治療實(shí)施、放療擺位等技術(shù)的發(fā)展更是為顱外立體定向放療（SBRT）的成功開展奠定了基礎(chǔ)[3]。另外，與外科手術(shù)相比，SBRT還具有非侵入性、耐受性好、全身治療干擾少等優(yōu)勢(shì)。

本文將分別敘述SBRT在治療NSCLC伴顱內(nèi)、肺、肝、腎上腺等寡轉(zhuǎn)移灶的現(xiàn)狀，較為全面地介紹目前SBRT在晚期NSCLC伴寡轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。

2 SBRT治療寡轉(zhuǎn)移灶的應(yīng)用

2.1 寡轉(zhuǎn)移的定義 “寡轉(zhuǎn)移”這一概念最早由Weichselbaum和Hellman[4]提出，用于描述腫瘤由局限期向廣泛期發(fā)展的過渡階段。他們認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)生發(fā)展的過程是逐步展開的，對(duì)于包含寡轉(zhuǎn)移在內(nèi)的局限性疾病應(yīng)積極治療。目前關(guān)于寡轉(zhuǎn)移的定義并沒有完全統(tǒng)一的結(jié)論，一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5 個(gè)（同一器官轉(zhuǎn)移灶≤3 個(gè)）為寡轉(zhuǎn)移[5]；臨床上常見于以下三種情況：1.在初診6 個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)5 個(gè)或以下的轉(zhuǎn)移灶[2]；2.初診時(shí)為廣泛轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶大于5 個(gè)），經(jīng)系統(tǒng)性治療后殘留可見病灶為5個(gè)或以下[6]；3.患者經(jīng)治療穩(wěn)定后疾病進(jìn)展存在5 個(gè)或以下復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶[7]。

2.2 SBRT治療顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶 腦轉(zhuǎn)移在NSCLC中具有較高的發(fā)生率，為30%～50%。一般認(rèn)為，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移提示疾病預(yù)后不佳。一項(xiàng)包含1 888 例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的臨床研究證實(shí)，年齡＜60歲、KPS≥70、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1～3 個(gè)等因素提示較好的預(yù)后水平[8]。2004年RTOG9508臨床研究[9]報(bào)道，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～3 個(gè)肺癌患者，立體定向放射外科（SRS）聯(lián)合全顱放療（WBRT）較單純?nèi)B放療可顯著提高其總生存（OS）；這在一定程度上奠定了SRS在治療顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移的地位。對(duì)于初治的NSCLC伴顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移患者，胸部原發(fā)灶根治性放療聯(lián)合顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶SRS可取得較好的預(yù)后。一項(xiàng)包含42 例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，胸部根治性放療聯(lián)合顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶SRS較單純顱內(nèi)病灶SRS可獲得更好的中位生存時(shí)間和5 年總生存率（26.4 個(gè)月 vs 13.1 個(gè)月，34.6% vs 0%）；是否行胸部根治性放療也成為影響M1b期NSCLC伴顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移的重要預(yù)后因素[10]。

2.3 SBRT治療肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶 對(duì)于可以手術(shù)切除的早期NSCLC，當(dāng)SBRT的生物等效劑量（BED）達(dá)到100 Gy時(shí)，其局控率可以與外科手術(shù)持平[11]。De Rose等[12]對(duì)60 例肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶接受SBRT治療的患者進(jìn)行了回顧性分析，治療階段對(duì)小于2 cm的周圍型轉(zhuǎn)移灶予以60 Gy/3 F的劑量，2～5 cm的周圍型轉(zhuǎn)移灶予以48 Gy/4 F的劑量，中央型轉(zhuǎn)移灶予以60 Gy/8 F的劑量（BED均大于100 Gy），結(jié)果顯示其2年局控率可達(dá)88.9%，1 年和2 年的OS分別為94.5%和74.6%。PET-CT可以提高腫瘤分期的準(zhǔn)確性，當(dāng)PET-CT與SBRT聯(lián)合用于NSCLC肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶的治療時(shí)，其1 年和2 年的OS較非PET-CT輔助下的SBRT可得到提升（分別82.7% vs 72.8%和64.8% vs 52.6%，P＝0.012）[13]。另外，治療前患者的KPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、原發(fā)灶的組織類型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以及原發(fā)灶確診到SBRT治療的時(shí)間間隔對(duì)最終的OS也具有較大影響[14]。

2.4 SBRT治療肝寡轉(zhuǎn)移灶 NSCLC出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，尤其是肝寡轉(zhuǎn)移，在臨床上并不常見。但是，當(dāng)NSCLC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，意味著疾病較發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移預(yù)后更差[15]。Ahmed等[16]通過腫瘤放射敏感性多基因表達(dá)指數(shù)（RSI）這一參數(shù)對(duì)不同原發(fā)灶的肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示來源于NSCLC的肝轉(zhuǎn)移灶屬于中等放射敏感（平均RSI為0.31）。Rusthoven等[17]開展了一項(xiàng)包含47 例不同類型腫瘤（肺癌10 例）伴1～3 個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶的多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分別對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行36 Gy/3 F至60 Gy/3 F的劑量照射。結(jié)果顯示SBRT后2 年的局控率達(dá)92%，其中病灶最長(zhǎng)徑小于3 cm組其2 年局控率可達(dá)100%；總體的平均生存時(shí)間為20.5 個(gè)月，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。而在一項(xiàng)包含474 例患者、623 個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶的臨床研究中，當(dāng)將最高等中心BED提高至150 Gy以上時(shí)，受照部位的1 年及2 年局控率可分別提升至83%和70%[18]；但是在這項(xiàng)研究中原發(fā)灶以結(jié)直腸癌和乳腺癌為主。目前，SBRT治療肝寡轉(zhuǎn)移灶可提高疾病局控率并有望提高OS這一結(jié)論已得到證實(shí)；但是其中NSCLC相關(guān)的數(shù)據(jù)較少，需進(jìn)一步研究明確。

2.5 SBRT治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移灶 腎上腺是NSCLC較為常見的轉(zhuǎn)移部位，一般以腎上腺外科手術(shù)切除為主要治療方式。近年來，隨著放療技術(shù)的提高，以SBRT作為腎上腺寡轉(zhuǎn)移根治方式的相關(guān)報(bào)道層出不窮。Chawla等[19]報(bào)道了首個(gè)SBRT用于治療腎上腺轉(zhuǎn)移的大型臨床研究，共納入30 例肺癌伴腎上腺轉(zhuǎn)移病例；腎上腺轉(zhuǎn)移灶受照劑量從16 Gy/4 F至50 Gy/10 F，平均劑量為40 Gy。30 例患者中，1例完全緩解（CR），15 例部分緩解（PR），4 例疾病穩(wěn)定（SD），10 例最終局部治療失敗；1 年局控率為55%，1 年及2 年OS分別為44%和25%；所有患者均未發(fā)生2級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。Celik等[20]則將SBRT劑量統(tǒng)一為42 Gy/6 F用于治療NSCLC的腎上腺寡轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示：1 年和2 年的局控率分別為60%和46.6%；發(fā)生NSCLC異時(shí)性腎上腺轉(zhuǎn)移較同時(shí)性轉(zhuǎn)移可獲得更好的生存預(yù)后（2 年OS：91.2% vs 42.8%）。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果可知：與有創(chuàng)的外科手術(shù)相比，SBRT用于治療NSCLC的腎上腺寡轉(zhuǎn)移具有較高的有效性及安全性。后期可通過擴(kuò)大臨床樣本量、設(shè)計(jì)前瞻性研究等方式進(jìn)一步明確SBRT在治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移的劑量分布及療效。

3 總結(jié)

一般認(rèn)為，Ⅳ期NSCLC總體預(yù)后較差。但是，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限（1～5 個(gè)）的Ⅳ期NSCLC亞組患者，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行積極的根治性治療仍有機(jī)會(huì)使其獲得長(zhǎng)期生存。對(duì)于這一類患者，SBRT是可以獲得長(zhǎng)期局部病灶控制并有望獲得長(zhǎng)期生存的有效治療選擇。盡管目前寡轉(zhuǎn)移灶SBRT治療中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例仍為少數(shù)，但是臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)注意患者的篩選，使臨床獲益最大化。