成人斯蒂爾病繼發(fā)肝損害的臨床分析

尹玉峰，付夢(mèng)真，何覓春，武 劍，郭雨凡

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215006）

成人斯蒂爾?。╝dult onset Still's disease,AOSD）是一種相對(duì)少見(jiàn)的全身性自身炎性疾病，該疾病由Eric Bywaters于1971年首次描述[1]，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。AOSD的發(fā)病率在1～34 人/百萬(wàn)人口，女性患病率相對(duì)較多，且發(fā)病年齡具有“雙峰”特點(diǎn)，即高發(fā)年齡分別為15～25 歲和35～45 歲，極少數(shù)患者年齡大于60 歲。該病發(fā)病急驟，臨床表現(xiàn)也具有極大的個(gè)體差異性，主要癥狀包括高熱、皮疹、白細(xì)胞明顯增多、關(guān)節(jié)炎，以及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等。盡管AOSD具有自限傾向，因該疾病常多數(shù)反復(fù)發(fā)作，并且常由于繼發(fā)感染、激素不良反應(yīng)、嚴(yán)重肝功能損害、甚至噬血細(xì)胞綜合征（HLH）等原因，導(dǎo)致部分患者的預(yù)后較差。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，有43%～76%的AOSD患者伴有不同程度肝損害，其中主要為輕中度肝損害[2]。然而，仍有少數(shù)AOSD患者合并重度肝損害，這些患者如不及時(shí)診斷及治療，常導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎或肝衰竭，甚至危及生命。本研究擬對(duì)我科收治的57 例AOSD患者的住院資料進(jìn)行肝損害以及治療預(yù)后的相關(guān)分析以期輔益臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2013年1月—2019年10月確診為AOSD的57 例住院患者的病例資料。所有病例均符合1992年日本成人斯蒂爾病研究委員會(huì)提出的Yamaguchi分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有診斷均除外腫瘤、感染及其它結(jié)締組織病。納入的患者中男性11 例（19.3%），女性46 例（80.7%）；平均年齡(38.4±14.2)歲；病程定義為首次出現(xiàn)癥狀至首次就診的時(shí)間，平均病程(13.2±26.3)個(gè)月。同時(shí)，選取63 例同期入住我科的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者作為對(duì)照，其中男性12 例（19.0%），女性51 例（81.0%），平均年齡(59.6±11.1)歲，平均病程(21.1±19.6)個(gè)月，所有RA患者均為初診初治患者。上述指標(biāo)在AOSD及RA兩組患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 AOSD肝損害標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)內(nèi)AOSD肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，本研究中，對(duì)于確診AOSD的患者，在除外病毒性、藥物性、溶血性、酒精性肝損傷以及肝膽腫瘤等因素導(dǎo)致的肝臟損害的基礎(chǔ)上，滿足以下5 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中2 項(xiàng)或2 項(xiàng)以上者，考慮患者存在繼發(fā)性肝損害：(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞40 U/L，(2)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞35 U/L，(3)堿性磷酸酶（ALP）＞135 U/L，(4)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）＞45 IU/L，(5)總膽紅素（TBIL）＞22 μmol/L。分析時(shí)采用患者診斷AOSD時(shí)的最近一次肝功能檢查結(jié)果。另外，如果患者ALT或AST大于5倍正常上限（分別為200 U/L及175 U/L），ALP大于1.5倍正常上限（203 U/L），TBIL大于2倍正常上限（44 μmol/L），或患者出現(xiàn)明顯黃疸、肝性腦病，或凝血酶原時(shí)間在治療過(guò)程中降低50%以上者，定義為重度肝損害。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有納入的57 例AOSD患者的一般情況、臨床表現(xiàn)及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是肝損害相關(guān)臨床表現(xiàn)與治療，分析總結(jié)AOSD導(dǎo)致肝損害的特點(diǎn)以及治療預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）方式表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分率形式表示。兩組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，其他可能導(dǎo)致肝損害原因（主要包括非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗生素）與肝損害的相關(guān)性采用Logistic回歸分析。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，設(shè)定P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 所有納入的57 例AOSD患者中，繼發(fā)肝損害的患者25 例（43.9%），無(wú)肝損害的患者32 例（56.1%）。肝損害組女性患者19 例（76.0%），年齡19～68 歲，平均年齡(36.4±11.7)歲；病程1～72 個(gè)月，平均病程(10.5±22.3)個(gè)月，均有發(fā)熱，發(fā)病時(shí)體溫38℃～40℃，平均體溫(39.3±0.6)℃，上述指標(biāo)在肝損害組與無(wú)肝損害組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝損害組患者有關(guān)節(jié)痛18 例（72.0%），低于無(wú)肝損害組的30例（93.8%）（P＝0.034）。其余皮疹、咽痛、淋巴結(jié)腫大、脾腫大、漿膜腔積液、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白及鐵蛋白等在兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）

表1 AOSD患者肝損害與無(wú)肝損害患者比較Tab.1 The comparison of clinical features between AOSD with and without liver damage

另外，所有57 例患者中，使用非甾體抗炎藥21例、免疫抑制劑43 例、抗生素12 例，Logistic回歸分析結(jié)果提示，治療藥物的使用均與肝損害無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)合患者的臨床經(jīng)過(guò)，均支持肝損害主要與AOSD活動(dòng)有關(guān)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有納入的57 例AOSD患者中，肝功能檢查提示ALT為(103.1±200.9)U/L，AST為(57.9±92.0)U/L，ALP為(95.7±50.9)U/L，GGT為(94.3±140.4)U/L，TBIL為(11.2±10.5)μmol/L。與同期入住我科的63 例RA患者比較，AOSD繼發(fā)肝損害的發(fā)生率顯著高于RA患者（43.9% vs 14.3%，P＜0.05）。其中，所有納入的AOSD患者中AST和ALP水平顯著高于RA患者，而血清ALT、GGT和TBIL水平在兩者之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 AOSD與RA肝功能比較（±s）Tab.2 Comparison of liver function between AOSD and RA

表2 AOSD與RA肝功能比較（±s）Tab.2 Comparison of liver function between AOSD and RA

指標(biāo) AOSD組（n＝57） RA組（n＝63） P值A(chǔ)LT（U/L） 103.1±200.9 58.9±105.4 0.126 AST（U/L） 57.9±92.0 22.5±29.4 0.007 ALP（U/L） 95.7±50.9 24.0±16.3 0.000 GGT（U/L） 94.3±140.4 100.2±62.1 0.771 TBIL（μmol/L） 11.2±10.5 11.1±5.3 0.933

2.3 肝損害臨床表現(xiàn) 25 例肝損害患者中，輕、中度肝損害患者22 例（22/25，88.0%），出現(xiàn)肝損害相關(guān)臨床癥狀5 例（其中黃疸2 例、嘔吐1 例、納差或腹痛2 例），腹部超聲提示脾臟腫大患者8 例。重度肝損害患者3 例（3/25，12.0%），出現(xiàn)肝損害臨床癥狀3 例（其中黃疸1 例、嘔吐1 例、納差或腹痛1 例），腹部超聲提示脾臟腫大患者3 例。其余患者無(wú)明顯皮膚黃染及消化道癥狀。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 25 例AOSD肝損害的患者在明確診斷后，均予以規(guī)范的糖皮質(zhì)激素治療，輕中度肝損害者予糖皮質(zhì)激素0.5～1.0 mg/(kg·d)，重度肝損害患者予糖皮質(zhì)激素1.0～2.0 mg/(kg·d)，所有患者均予口服或靜脈保肝藥治療。22 例輕、中度肝損害患者，經(jīng)過(guò)治療后癥狀及肝功能指標(biāo)均明顯改善，順利出院。3 例重度肝損患者中，2 例患者均以高熱為首發(fā)癥狀（體溫39.5 ℃以上）入院。其中2 例高熱患者予激素治療后癥狀一過(guò)性好轉(zhuǎn)，后再次復(fù)發(fā)。相關(guān)檢查提示2 例患者均存在脾臟腫大、高甘油三酯血癥及低纖維蛋白原血癥，肝酶較入院前明顯增高，以及血清鐵蛋白較前明顯升高；其中1 例查血細(xì)胞減少（主要為血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)）、血清可溶性CD25升高、血清NK細(xì)胞活性正常、骨髓活檢提示檢出噬血細(xì)胞，排除感染及藥物等因素后，此2 例患者均符合2004年HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。治療上予甲強(qiáng)龍2 mg/(kg·d)，靜脈丙種球蛋白4 mg/(kg·d)及小劑量VP-16（100 mg）等積極治療原發(fā)病，患者病情好轉(zhuǎn)，鐵蛋白、細(xì)胞因子及肝酶等較前明顯減低。另1 例患者，予激素1.5 mg/(kg·d)治療后病情好轉(zhuǎn)，激素減量過(guò)程中再次出現(xiàn)高熱，相關(guān)檢查提示血小板減少，鐵蛋白、AST及甘油三酯等明顯增高等，診斷HLH可能。但患者拒絕行骨髓穿刺等有創(chuàng)檢查。激素加量至4 mg/(kg·d)及靜脈丙種球蛋白，患者體溫明顯減低，但鐵蛋白及肝酶等無(wú)明顯減低，患者自行出院，失訪。

3 討論

AOSD是一種自身炎癥性疾病，以往稱為“變態(tài)反應(yīng)性亞敗血癥”。該病多見(jiàn)于青年人，目前被認(rèn)為是一種介于風(fēng)濕熱和幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（JRA）之間的一種變性疾病，或認(rèn)為是JRA的一種變異型。肝損害在AOSD患者中并不少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為輕、中度氨基轉(zhuǎn)移酶及ALP活性增高或肝臟腫大等。但仍有少數(shù)患者繼發(fā)暴發(fā)性和致命性肝炎，以及HLH，甚至導(dǎo)致患者死亡[6]。因此，肝損害是AOSD危及生命的主要并發(fā)癥之一，應(yīng)給予足夠的重視。

我們的結(jié)果提示，AOSD患者中肝損害的發(fā)生率較高（25/57，43.9%），尤其以輕、中度肝損害為主（20/25，80.0%），患者常常無(wú)典型的臨床表現(xiàn)；而重度肝損害發(fā)生率相對(duì)較低（5/25，20.0%）。我們的這一結(jié)果高于Cagatay等[7]的發(fā)現(xiàn)（肝損害發(fā)生率36%），但低于Gerfaud等[8]及Chen等[9]研究結(jié)果（肝損害發(fā)生率54%～76%），重度肝損害與上述結(jié)果類似。此類肝損害患者多以肝細(xì)胞損害為主，膽汁淤積并不明顯，這也與以往研究結(jié)果一致[8-9]?？紤]到本研究中，少數(shù)患者外院已進(jìn)行相應(yīng)治療，其肝酶較初次發(fā)病時(shí)可能有所減低。因此，實(shí)際上的肝損害的發(fā)生率可能高于上述結(jié)果。在肝損害的患者中，出現(xiàn)胃腸道癥狀患者較少，且腹部超聲未見(jiàn)明顯肝臟腫大患者，多數(shù)患者為常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶增高明顯。另一方面，與同期入住我科的RA患者比較，AOSD患者肝損害發(fā)生率、肝酶水平（主要為ALT、AST和ALP等）等均顯著高于RA患者。另外，我們的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，其他可能導(dǎo)致肝損害原因（主要包括非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗生素等）與本研究的肝損害患者均無(wú)明顯相關(guān)性，提示肝損害主要與AOSD活動(dòng)有關(guān)。

AOSD的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，一般認(rèn)為與遺傳、病毒或細(xì)菌感染及自身免疫異常有關(guān)，這些免疫異常主要包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的紊亂等[10]。在AOSD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，天然免疫介導(dǎo)的炎癥和巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化被認(rèn)為是最為重要的致病因素。過(guò)度活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)炎癥小體過(guò)度激活，表達(dá)大量的IL-1、IL-18、IL-6及TNF-α等炎癥因子，形成“炎癥因子瀑布（cascade）”，是參與AOSD炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞[11]。另有最新的研究提示，低密度中性粒細(xì)胞（LDGs）以及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的形成，在促進(jìn)炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞過(guò)度活化的過(guò)程中也起到關(guān)鍵作用[12]。AOSD導(dǎo)致重度肝損害的機(jī)制亦尚不完全清楚。目前的研究認(rèn)為，上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞持續(xù)活化，可導(dǎo)致肝細(xì)胞的溶解性壞死，最終導(dǎo)致急性肝損害。此類患者的肝活檢提示，肝臟組織中存在大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多形核細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致干細(xì)胞的大量壞死，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肝功能不全。我科前期研究也發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）在AOSD患者顯著高于健康對(duì)照，且與患者血沉、CRP、鐵蛋白等炎癥指標(biāo)以及ALP等肝損害指標(biāo)呈正相關(guān)，這些結(jié)果均提示中性粒細(xì)胞在AOSD以及肝損害的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[13]。

在Yamaguchi分類標(biāo)準(zhǔn)等目前應(yīng)用較多的AOSD常用診斷標(biāo)準(zhǔn)中均包括肝功能不全，提示肝損害是該病的典型臨床表現(xiàn)之一。盡管與AOSD相關(guān)的肝功能障礙的嚴(yán)重程度通常較輕，肝組織活檢亦沒(méi)有特異性組織學(xué)表現(xiàn)。然而，在少數(shù)嚴(yán)重的病例中，肝組織活檢?？梢?jiàn)肝小葉中心區(qū)域的小塊、亞大規(guī)模壞死[14]。因此，及時(shí)診斷及積極治療常常是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前AOSD暫無(wú)固定的治療方案，主要應(yīng)用藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及非甾體抗炎藥等三種，對(duì)于常規(guī)治療效果不佳的患者可予以IL-6受體拮抗劑等靶向藥物治療。另外，臨床上需強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，積極緩解癥狀和預(yù)防并發(fā)癥，并預(yù)防復(fù)發(fā)為主要治療原則。但重度肝損害的患者，往往繼發(fā)HLH等嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究納入的3 例重度肝損害患者中，初期均不符合HLH診斷，其中2 例逐漸演變成HLH，予大劑量激素治療無(wú)效，按照相關(guān)診療指南[15]應(yīng)用VP16等藥物治療后緩解；另外1 例患者也考慮HLH可能，常規(guī)激素及靜脈丙種球蛋白治療效果不佳，但患者拒絕進(jìn)行進(jìn)一步檢查以明確診斷，因此未能針對(duì)性調(diào)整藥物，該患者預(yù)后較差。

綜上所述，AOSD患者中肝損害的發(fā)生率較高，少數(shù)患者可繼發(fā)重度肝損害。臨床實(shí)踐中，AOSD患者一旦出現(xiàn)重度肝損害的表現(xiàn)，特別是常規(guī)激素反應(yīng)不佳者，應(yīng)高度警惕HLH等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，積極診斷及針對(duì)性治療能極大地改善患者預(yù)后。