抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者的臨床特征及對其預(yù)后的影響

曹 晶，張 紅，王鳴軍

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 蘇州 215006）

典型皮肌炎（classical dermatomyositis, CDM）指有近端肌無力、肌炎的客觀依據(jù)、皮肌炎樣特征性皮損的皮肌炎（DM）。此外，DM有一種特殊的亞型，即具有典型的DM皮疹，但在6 個月之內(nèi)無明顯肌肉受累的臨床癥狀和實驗室表現(xiàn)（如肌肉活檢、血清酶學(xué)水平和肌電圖的異常），可診斷為臨床無肌病性皮肌炎（CADM）[1-2]。

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因-5（MDA5）抗體是一種首先發(fā)現(xiàn)于CADM中的自身抗體，臨床上常見于DM患者，在PM、系統(tǒng)性硬化癥等其他疾病中偶有陽性的報道[3]。大量研究報道稱，抗MDA5抗體陽性與DM患者的快速進展的間質(zhì)性肺?。≧PILD）呈密切相關(guān)，尤其是在臨床上的肌病亞組CADM中[4-6]。

在這項研究中，我們回顧性分析了36 例DM患者的臨床資料，其中包括15 例抗MDA5陽性患者。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我們回顧性研究了2013年01月01日—2019年10月01日在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的36例DM患者。所有上述患者均符合DM的Sontheimer CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)和/或Bohan-Peter分類標(biāo)準(zhǔn)。符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，已得到倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲得了患者的知情同意。收集病例相關(guān)信息，詳細記錄這些患者的年齡、性別、皮疹、肌力/肌痛等臨床癥狀以及一些相關(guān)的實驗室指標(biāo)，其中包括：肌酸激酶（CK）、鐵蛋白（Fer）以及胸部高分辨CT（HRCT）等。

采用ELISA法測定血清中的MDA5抗體。以此將所有DM患者分為MDA5陽性患者和MDA5陰性患者。大部分抗MDA5抗體陽性與陰性患者的胸部HRCT影像學(xué)上均提示有間質(zhì)性肺?。↖LD）的典型改變，比如結(jié)節(jié)、磨玻璃和實心陰影等炎癥變化，蜂窩變化、胸膜增厚和胸膜下線陰影等纖維變化。同時對其進行2 名以上專業(yè)的風(fēng)濕病專家臨床評估。

1.2 統(tǒng)計分析 使用平均值的t檢驗進行分組比較；Fisher's精確測試被用來評估頻率。所有統(tǒng)計學(xué)處理均采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 15 例抗MDA5抗體陽性的患者均為CADM患者本研究中，36 例DM患者中有15 例抗MDA5陽性患者。15 例患者均無肌痛、肌力明顯下降等臨床表現(xiàn)，雖然其中2 例血清CK高于正常值，但其肌電圖或肌活檢未見明顯肌源性損害。因此，根據(jù)Sontheimer CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們可以認(rèn)為本研究中15 例抗MDA5陽性患者均為CADM患者。

2.2 抗MDA5抗體陽性患者出現(xiàn)DM特征性皮疹、皮膚破潰的概率較抗MDA5抗體陰性患者高，并且皮損癥狀較嚴(yán)重，但其血清CK水平較抗MDA5抗體陰性患者低 我們將36 例DM患者分為抗MDA5陽性組（n＝15）和抗MDA5陰性組（n＝21)，對比分析了DM患者皮膚改變相關(guān)臨床特點。我們發(fā)現(xiàn)MDA5陽性患者組中，9 例患者見眶周紅腫，6 例患者見技工手皮疹，10 例患者見Gottron疹，8 例患者皮膚破潰?？筂DA5陰性組中，3 例患者可見眶周紅腫，2 例患者可見技工手皮疹，5 例患者見Gottron疹，2 例患者皮膚破潰。換言之，抗MDA5抗體陽性患者皮疹、皮膚潰瘍的發(fā)生率顯著高于抗MDA5陰性組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

本研究通過獨立樣本的t檢驗方法，我們發(fā)現(xiàn)15例MDA5陽性患者的CK水平顯著低于抗MDA5陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 抗MDA5抗體陽性與陰性患者CK實驗室結(jié)果比較（U/L，±s）

表2 抗MDA5抗體陽性與陰性患者CK實驗室結(jié)果比較（U/L，±s）

組別 n CK t P抗MDA5陽性組 15 64.54±83.11 -6.2 0.001抗MDA5陰性組 21 1 507.39±1 061.84

2.3 抗MDA5陽性組患者DM-ILD發(fā)生率較抗MDA5抗體陰性組高，且該抗體與RP-ILD密切相關(guān) 本研究經(jīng)肺部HRCT證實，15 例抗MDA5抗體陽性者中有12 例DM患者合并ILD，其中有7 例于短期內(nèi)肺部損害進展迅速，被診斷為RP-ILD，隨訪過程中有2 例患者在1 個月內(nèi)因急進性ILD死于呼吸衰竭。綜上，相比于抗MDA5陰性患者，抗MDA5抗體陽性患者更易并發(fā)ILD（χ2＝4.967，P＝0.028），且RP-ILD的并發(fā)率明顯高于該抗體陰性患者（χ2＝6.438，P＝0.012）。（表3）

表3 抗MDA5陽性和陰性患者合并間質(zhì)性肺炎比較結(jié)果

2.4 RP-ILD患者的血清Fer水平高于非RP-ILD患者，血清Fer水平升高與DM-ILD的病情活動度和嚴(yán)重度相關(guān) 本研究通過t檢驗的獨立樣本統(tǒng)計分析，我們可以發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽性伴發(fā)ILD的DM患者的SF水平明顯高于MDA5抗體陰性的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 MDA5陽性和陰性PM-ILD患者Fer實驗室結(jié)果比較（ng/mL，±s）

表4 MDA5陽性和陰性PM-ILD患者Fer實驗室結(jié)果比較（ng/mL，±s）

組別 n Fer t P MDA5+ DM-ILD組 12 1 072.95±759.58 4.134 0.001 MDA5- DM-ILD組 9 154.76±106.53

為了進一步探究血清Fer水平與PM-ILD的相關(guān)性，我們根據(jù)患者肺部進展情況，將21 例DM-ILD患者（12 例MDA5陽性患者和9 例MDA5陰性患者）分為RP-ILD組和非RP-ILD組。通過獨立樣本t檢驗方法，我們發(fā)現(xiàn)RP-ILD組的血清Fer水平高于非RP-ILD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 RP-ILD和非RP-ILD患者Fer實驗室水平比較（ng/mL，±s）

表5 RP-ILD和非RP-ILD患者Fer實驗室水平比較（ng/mL，±s）

組別 n Fer t P RP-ILD組 9 1 560.19±465.01 7.8 0.001非RP-ILD組 12 357.81±350.88

其中有2 例在之后隨訪過程中并發(fā)RP-ILD的DM患者，在初次就診時并無明顯的呼吸道癥狀，胸部HRCT也僅僅提示存在散在的炎性纖維灶或結(jié)節(jié)，但初次就診時其血清Fer水平已出現(xiàn)異常增高（＞1 500 ng/mL）。另有1 例DM患者的治療隨訪過程中，在胸部HRCT還未提示ILD存在明顯進展的情況下，伴隨著他們的呼吸道癥狀不斷惡化，其Fer水平也已異常升高。

3 討論

臨床CADM是指臨床上DM患者僅有特征性皮損或僅以皮損為主，卻往往不伴有肌痛、肌無力和血CK異常升高[7]。根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中15例抗MDA5抗體陽性患者均可診斷為CADM。

我們的數(shù)據(jù)證明，相較于抗MDA5陰性患者，抗MDA5陽性患者更易伴發(fā)眶周紅腫、Gottron疹、皮膚潰瘍等皮膚改變癥狀，但多不伴有肌痛/肌無力等癥狀，實驗室指標(biāo)血清CK水平也明顯低于抗MDA5陰性患者。與以上結(jié)論一致的是，臨床上很多DM患者發(fā)病過程中往往僅以DM典型皮損為主要表現(xiàn)，但是他們的肌力和血CK水平卻無明顯改變[8]。

有報道提示血清抗MDA5抗體陽性的DM患者的ILD發(fā)生率較高，且與RP-ILD密切相關(guān)，尤其是在臨床上的CADM中[9-11]。肺間質(zhì)纖維化患者的病重率及病死率較高，其早期臨床體征不明顯，查體偶及雙肺底粗啰音，早期胸部X線片往往提示無明顯異常。一旦病情進展至肺部纖維化，肺功能急速下降，往往容易伴發(fā)嚴(yán)重干擾，對糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑的治療效果差，病死率高[12]。本研究針對15 例抗MDA5抗體陽性DM患者進行隨訪，該過程中發(fā)現(xiàn)其中12 例的肺部HRCT均可提示小葉間隔增厚、不規(guī)則網(wǎng)狀影、微結(jié)節(jié)等，也就是說抗MDA5抗體陽性患者病程進展中往往都伴發(fā)肺間質(zhì)病變。該結(jié)果與先前很多文獻報道一致：抗MDA5抗體陽性DM患者并發(fā)ILD的概率顯著高于該抗體陰性患者，其肺部情況短期內(nèi)迅速進展伴發(fā)RP-ILD的概率也明顯高于該抗體陰性DM患者。也就是說，抗MDA5抗體既可被視為DM-ILD患者的特異性標(biāo)志物之一，還可作為DM患者伴發(fā)RP-ILD的一種非常重要的參考證據(jù)。因此，臨床上早期監(jiān)測抗MDA5抗體水平或可通過早期治療來有效干預(yù)或一定程度地逆轉(zhuǎn)DM患者并發(fā)RP-ILD導(dǎo)致的肺部嚴(yán)重進展，改善患者預(yù)后，延長其生存期。

Fer是由活化巨噬細胞分泌的主要鐵儲存分子，能有效螯合有害的活性鐵分子。高水平的血清Fer反映了DM-ILD患者的巨噬細胞水平異常激活并增加[5]。有意思的是，通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，我們還發(fā)現(xiàn)RP-ILD患者的Fer水平明顯高于非RP-ILD患者，并且在胸部CT提示ILD出現(xiàn)及進展之前，F(xiàn)er水平已經(jīng)明顯增高。隨訪過程中，我們發(fā)現(xiàn)有患者在治療過程中出現(xiàn)呼吸道癥狀以及肺功能水平下降，而在胸部HRCT還未提示間質(zhì)性病變的情況下，此時血清Fer水平已異常升高。由此我們可以假設(shè)血清Fer水平是較為重要的病情活動度和嚴(yán)重度的評價指標(biāo)，F(xiàn)er水平異常升高，特別是當(dāng)血清Fer水平大于1 500 ng/mL時，或可提示DM患者預(yù)后不良。在過去，臨床癥狀、體征和肺部圖像被用來評價ILD的活動?，F(xiàn)如今高血清Fer水平或可用來進一步研究證實對抗MDA5抗體相關(guān)DM-ILD相關(guān)性的預(yù)測價值。在臨床上，F(xiàn)er水平或可作為判斷ILD的病情預(yù)后和指導(dǎo)治療。

不過，考慮到本研究中DM患者的病例數(shù)，包括MDA5陽性患者病例數(shù)還不夠充足，臨床上仍需繼續(xù)收集更多病例樣本以及進行相關(guān)的基礎(chǔ)性實驗來研究證實抗MDA5陽性DM患者的臨床表現(xiàn)以及該抗體與ILD患者病情預(yù)后的相關(guān)性。