大劑量阿托伐他汀對老年慢性心力衰竭患者介入術(shù)后造影劑腎病的影響

宋濤 宋敏 孫夢涵 李勇 時培苗 秦景梅

(濟寧醫(yī)學(xué)院附屬滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 滕州 277599)

隨著經(jīng)皮冠脈介入(PCI)技術(shù)的快速發(fā)展，含碘造影劑已廣泛應(yīng)用于臨床，造影劑腎病(CIN)的發(fā)生率也隨之增加，現(xiàn)已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因，僅次于腎灌注不良和腎毒性藥物引起的腎損傷。CIN的診斷標準是應(yīng)用造影劑后2～3 d內(nèi)出現(xiàn)血清肌酐(Scr)上升超過44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)或較基礎(chǔ)值上升>25%為特征，并排除其他腎臟損害因素的急性腎功能損害性疾病〔1〕。普通患者應(yīng)用造影劑后CIN總的發(fā)病率為2%～3%〔1〕，但在高齡、慢性心力衰竭、低血壓、慢性腎病、糖尿病等高危人群中CIN的發(fā)病率明顯升高〔2〕。

目前，針對CIN的預(yù)防措施包括：充分水化、減少造影劑用量、停用腎毒性藥物、應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽、維生素C、他汀類等抗氧化藥物。循證醫(yī)學(xué)研究證實，他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗細胞增殖、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用〔3，4〕。研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術(shù)前短期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀預(yù)處理可以降低CIN的發(fā)生率〔5，6〕。然而，大劑量阿托伐他汀能否降低老年慢性充血性心力衰竭行PCI術(shù)患者CIN的發(fā)生率少有報道，本研究旨在評價大劑量阿托伐他汀對老年慢性充血性心力衰竭患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生率和腎臟損害程度的影響，以便更好地預(yù)防CIN的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇滕州市中心人民醫(yī)院于2017年8月至2018年10月收治的老年慢性心力衰竭患者120例，男59例，女61例，平均年齡(74.2±10.5)歲。入選標準：①年齡60～85歲；②患者符合慢性心力衰竭診斷標準，左室射血分數(shù)(LVEF)在30%～50%；③患者住院期間行經(jīng)皮冠狀動脈造影術(shù)(CAG)或PCI術(shù)。排除標準：急性心肌梗死、急性左室心力衰竭、心功能Ⅳ級、造影劑過敏者、5 d內(nèi)應(yīng)用過造影劑、術(shù)前服用二甲雙胍的糖尿病患者、急慢性肝腎功能不全患者。本臨床試驗已經(jīng)通過滕州市中心人民醫(yī)院倫理委員會審查，入組患者均簽署知情同意書。

1.2研究分組 將入選120例患者隨機分為強化組和常規(guī)組，每組60例。強化組患者在介入術(shù)前口服阿托伐他汀80 mg，術(shù)后3 d內(nèi)口服阿托伐他汀40 mg/d，隨后給予常規(guī)劑量阿托伐他汀20 mg/d。常規(guī)組患者在介入術(shù)前口服阿托伐他汀20 mg，術(shù)后堅持常規(guī)口服阿托伐他汀20 mg/d〔7，8〕。阿托伐他汀(立普妥)規(guī)格：每片20 mg(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))。

1.3研究方法 患者在術(shù)前、術(shù)后第1天和術(shù)后第3天均常規(guī)檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂、心肌酶、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C及N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。術(shù)前常規(guī)行心臟超聲檢查以評價心功能。按規(guī)范行選擇性CAG，按標準方法施行PCI術(shù)，手術(shù)過程中均應(yīng)用等滲對比劑碘克沙醇(由江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))，并在術(shù)中詳細記錄造影劑的應(yīng)用劑量〔9〕。術(shù)前及術(shù)后在心功能耐受下至少6 h常規(guī)靜滴0.9%氯化鈉溶液0.5 ml/(kg·h)，并鼓勵患者多飲水。

1.4研究主要終點 比較兩組患者術(shù)后CIN的發(fā)生率及安全性。在術(shù)前、術(shù)后第1天和術(shù)后第3天比較兩組患者Scr、估計腎小球濾過率(eGFR)、CysC、hs-CRP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)變化水平。eGFR計算公式采用簡化MDRD公式〔10〕：eGFR=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本資料比較 術(shù)前兩組基礎(chǔ)臨床特征、左心功能指標、口服藥物、術(shù)中造影劑用量及水化劑量均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 術(shù)前兩組基本資料對比

ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；LVEDD：左室舒張末內(nèi)徑

2.2兩組不同時間點腎功能指標水平比較 術(shù)前兩組Scr、eGFR、CysC水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。與術(shù)前相比，術(shù)后第1天、第3天兩組Scr、CysC水平均明顯升高，eGFR水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且兩組間比較均具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.3藥物安全性觀察 兩組服藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上共有15例，其中強化組9例(15.0%)、常規(guī)組6例(11.7%)，兩組AST、ALT及CK水平在術(shù)前、術(shù)后第1天和術(shù)后第3天均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組均未發(fā)生明顯的肌肉酸痛、肌肉溶解及藥物過敏反應(yīng)等嚴重并發(fā)癥。見表2。

表2 兩組不同時間點腎功能指標、ALT、AST、CK水平比較

與同時間點常規(guī)組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與同組術(shù)前比較：3)P<0.05

2.4兩組CIN發(fā)生情況 兩組患者術(shù)后發(fā)生CIN共14例，總的CIN發(fā)生率為11.7%。兩組CIN發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。在行PCI或未行PCI患者的亞組分析中，強化組CIN的發(fā)生率比常規(guī)組明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.5兩組不同時間hs-CRP水平比較 術(shù)前兩組hs-CRP水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后第1天和術(shù)后第3天兩組hs-CRP水平均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)，但強化組hs-CRP水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組CIN發(fā)生情況比較〔n(%),n=60〕

表4 兩組不同時間點hs-CRP比較

與本組術(shù)前比較：1)P<0.05

3 討 論

CIN的發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明，可能為腎髓質(zhì)缺血缺氧損傷、對比劑對腎小管的直接細胞毒性作用、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多個因素共同參與的結(jié)果。其中腎髓質(zhì)缺血缺氧損傷和對比劑的直接細胞毒性作用共同促進CIN的發(fā)生發(fā)展，可能是導(dǎo)致CIN的兩個關(guān)鍵因素〔11〕。Fishbane〔12〕研究發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用造影劑后會因內(nèi)皮素釋放增加而導(dǎo)致腎髓質(zhì)血管出現(xiàn)4～6 h的強烈收縮，腎血管收縮會導(dǎo)致腎血流灌注下降，進而氧供減少，導(dǎo)致腎髓質(zhì)的缺血缺氧性損傷，從而出現(xiàn)GFR降低。本研究不僅應(yīng)用SCr來診斷和評估CIN的發(fā)生，同時還測定了eGFR、CysC的水平變化。eGFR是根據(jù)患者的年齡、體重、性別及SCr水平等因素，通過簡化MDRD公式法計算得來的，能夠相對準確地早期評估患者腎損害。CysC具有更高的敏感性，能夠早期、準確地反映出腎損害，是一種理想的反映eGRF變化的內(nèi)源性標志物〔13〕，從而為CIN的早期預(yù)防和治療提供依據(jù)。目前臨床公認有效預(yù)防CIN的措施為充分水化。水化可以增加腎血流量，抑制抗利尿激素的分泌和集合管的重吸收作用，減少腎血管收縮，減少造影劑在腎臟的停留時間及管型形成，從而降低CIN發(fā)生率〔14〕。但對于老年心力衰竭患者，水化會增加了CHF患者的心臟容量負荷，導(dǎo)致患者心室壁張力增大，會加重心力衰竭的癥狀。心力衰竭加重會因心臟排血量下降、心腔壓力升高使交感神經(jīng)興奮性增強，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)，導(dǎo)致腎臟血管收縮，從而誘發(fā)腎臟缺血性損傷，導(dǎo)致CIN發(fā)生率增加〔15〕。

研究表明普通患者應(yīng)用造影劑后CIN總的發(fā)病率為2%～3%，本研究顯示慢性充血性心力衰竭老年患者應(yīng)用等滲造影劑后出現(xiàn)CIN的發(fā)生率為11.7%，而本研究入選的大多數(shù)老年患者基礎(chǔ)腎功能正常，CIN的發(fā)生率如此高可能與老年慢性心力衰竭患者常合并低血壓，導(dǎo)致腎臟灌注不良及腎臟缺血性損傷有關(guān)。除此之外，老年心力衰竭患者術(shù)后不能進行充分水化、常規(guī)使用利尿劑也是CIN發(fā)生率高的原因〔16〕。因此，如何有效降低老年慢性心力衰竭患者冠PCI后CIN的發(fā)生率是近年來心血管領(lǐng)域的研究熱點。臨床研究已證實患者在冠脈介入術(shù)前積極給予阿托伐他汀能夠有效預(yù)防和減少CIN的發(fā)生〔17〕，這種保護作用與給藥的時間和劑量呈相關(guān)性〔18，19〕。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性、競爭性抑制劑，主要通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA 還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，同時還能增加肝臟細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)以增強LDL的攝取和分解代謝，并可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而達到降低血脂的作用。循證醫(yī)學(xué)研究表明阿托伐他汀除有降脂作用外，還具有抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮細胞功能、刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)并增加其生物利用度、抗炎、抗氧化、降低蛋白尿等保護腎臟的作用〔20〕。本研究顯示無論行PCI或未行PCI患者，強化組CIN的發(fā)生率比常規(guī)組明顯降低，因此術(shù)前術(shù)后給予大劑量阿托伐他汀強化治療可以通過多重作用保護腎臟，從而降低老年慢性心力衰竭患者CIN的發(fā)生率。研究表明阿托伐他汀主要通過以下四個作用途徑發(fā)揮腎臟保護作用：①阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠降低Ras、Rac和Rho等蛋白活性，促進細胞壞死、凋亡。其還能夠促進NO合酶釋放，增加NO的合成和生物利用度，從而增加腎臟血流而保護腎功能〔21〕。②阿托伐他汀能夠減少白細胞介素-1和白細胞介素-6等細胞因子的產(chǎn)生，抑制內(nèi)皮黏附因子的表達，從而發(fā)揮改善血管內(nèi)皮細胞的功能〔22〕。③阿托伐他汀還能夠抑制內(nèi)皮素、血管緊張素受體的表達，抑制RAAS的激活，減少氧化中間產(chǎn)物的生成，從而避免腎臟血液灌注不足，有效減輕腎臟缺血缺氧損傷，從而發(fā)揮保護腎臟的作用〔11〕。④阿托伐他汀能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的激活，顯著減少hs-CRP的表達，抑制趨化因子分泌、細胞黏附分子表達，減輕補體引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用〔23〕。本研究證實阿托伐他汀可以有效降低術(shù)后hs-CRP水平，并與hs-CRP存在劑量相關(guān)。

綜上，老年慢性心力衰竭患者在介入術(shù)前應(yīng)用大劑量阿托伐他汀能夠有效降低術(shù)后CIN的發(fā)生率，而且安全性良好，這為老年慢性心力衰竭患者安全進行冠脈介入治療提供了依據(jù)。但由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，而且又在一個中心進行研究，還不能充分地說明問題，下一步還需要大規(guī)模、多中心的臨床試驗來證實。