清利泄?jié)犰钔礈?lián)合西藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)證療效觀察

牛朝陽，李鵬超，孟慶良

(河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

痛風(fēng)是單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)的代謝性疾病。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的主要臨床表現(xiàn)，且以此為首發(fā)癥狀來醫(yī)院就診的患者占據(jù)多數(shù)[1],其發(fā)病癥狀嚴(yán)重影響患者身心健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病主要采用抑制尿酸產(chǎn)生、促進(jìn)尿酸排泄、抗炎等藥物，但都存在不同程度的副作用，且對(duì)疾病病程控制較差[2]。

近年來越來越多的研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療本病，不僅能明顯提高臨床療效，且在縮短病程、降低復(fù)發(fā)率、減少副作用、改善患者癥狀等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。作為國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?、國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)專科建設(shè)單位，我科基于對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的古今研究成果及長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，認(rèn)為本病病變證機(jī)的核心為濕熱濁毒浸淫，自擬清利泄?jié)犰钔礈委煴静。〉昧溯^好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

70例符合條件病例均來自2018年6月-2019年5月河南省中醫(yī)院風(fēng)濕科收治的門診患者，并據(jù)其就診時(shí)間順序依次進(jìn)行編號(hào)，應(yīng)用SPSS22.0軟件自動(dòng)生成隨機(jī)數(shù)字，分為對(duì)照組和治療組各35例。其中對(duì)照組中男性32例，女性3例，年齡38～64歲，平均(55.4±9.6)歲；痛風(fēng)病程7～21 a，平均(11.5±4.6)a；急性發(fā)作次數(shù)(5.6±2.3)次/a。治療組中男性33例，女2例，年齡39～66歲，平均(56.6±8.5)歲；痛風(fēng)病程8～24 a，平均(11.5±4.3)a；急性發(fā)作次數(shù)(5.7±2.8)次/a。2組患者在性別、年齡、病程、急性發(fā)作次數(shù)等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》制定[4]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局2010年發(fā)布的《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[5]并結(jié)合臨床實(shí)際而制定急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)：局部關(guān)節(jié)忽然紅腫熱痛、起病較急，觸之局部灼熱、腫脹、拒按，遇涼可緩，病變可累及一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，兼有發(fā)熱口渴、煩躁不安、小便短黃，舌紅、苔黃或黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲，性別不限；③本病發(fā)作病程≤48 h；④參加本研究前尚未使用激素類及非甾體抗炎藥物治療者；⑤本研究獲得河南省中醫(yī)院倫理委員審查批準(zhǔn)，并由患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并有嚴(yán)重的心、腦血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全及精神疾病患者；③繼發(fā)性痛風(fēng)患者；④近1月來，使用過激素類及非甾體抗炎藥物者；⑤對(duì)本研究藥物過敏者；⑥正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧依從性差、不按要求治療者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組給予秋水仙堿片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，0.5 mg/片)，口服，初始劑量1 mg，隨后0.5 mg/h，癥狀緩解后0.5 mg/次，每日3 次。

治療組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予清利泄?jié)犰钔礈幬锝M成：生薏苡仁35 g，白花蛇舌草25 g，茵陳25 g，黃柏12 g，蒼術(shù)15 g，茯苓18 g，澤瀉15 g，威靈仙18 g，忍冬藤25 g，絡(luò)石藤25 g，川牛膝15 g。飲片由河南省中醫(yī)院中藥房提供，按照自動(dòng)煎藥機(jī)操作流程，由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一代煎，水煎400 mL，分早晚2次溫服，每次200 mL。

2組療程均為7 d。治療期間禁酒、低嘌呤飲食，減少患肢活動(dòng)量，每日飲水2 000 mL以上。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分 分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)記錄患者關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分，采用NPRS進(jìn)行關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分[6]。0分:無痛；1～3分：微痛，能忍受；4～6分：疼痛且影響睡眠，尚能忍受；7～10分：重度疼痛，疼痛難忍，影響睡眠與食欲。

2.2.2 關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分 分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)記錄患者關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分[7]。以腫脹無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分。

2.2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)記錄患者中醫(yī)證候評(píng)分，具體包括觀察關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱口渴、煩躁不安、小便短黃，癥狀按照無、輕、中、重分級(jí),積分分別計(jì)為0、1、2、3分[6]。

2.2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)空腹抽血，取血清應(yīng)用魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(ESR)(上?，?shù)莾x器有限公司DRAGONMED-2010全自動(dòng)血沉分析儀)，應(yīng)用體積、電導(dǎo)、激光散射法檢測(cè)患者血白細(xì)胞(WBC)(美國(guó)貝克曼公司LH750全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀)，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血尿酸(BUA)(美國(guó)貝克曼公司AU4800全自動(dòng)生化分析儀)。相關(guān)試劑盒均由上海生物技術(shù)有限公司提供，操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2.2.5 安全性指標(biāo) 記錄試驗(yàn)前后血、尿、便三大常規(guī)，肝、腎功能，以及治療期間的不良事件，并與藥物相關(guān)性進(jìn)行分析。

2.2.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進(jìn)行療效判定。臨床控制：所有癥狀消失，關(guān)節(jié)功能正常，主要實(shí)驗(yàn)室檢查水平值在正常范圍內(nèi)。顯效：所有主癥消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，主要實(shí)驗(yàn)室檢查水平值基本接近正常值。有效：主癥基本消失，關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)，主要實(shí)驗(yàn)室檢查水平值有所降低。無效：臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查與治療前相比無改善。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié)果

2組患者試驗(yàn)完成情況比較,對(duì)照組剔除1例，脫落1例，中止1例，完成32例；治療組剔除1例，脫落1例，中止0例，完成33例。

3.1 2組患者臨床療效比較

結(jié)果見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

注:2組比較，2=4.38，*P<0.05。

3.2 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分及關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分及關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分比較

注：組內(nèi)比較，**P<0.01；組間比較，##P<0.01。

3.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

結(jié)果見表3。

3.4 2組患者治療前后WBC、CRP、ESR水平比較

結(jié)果見表4。

3.5 2組患者治療前后TNF-α、IL-1、BUA水平比較

結(jié)果見表5。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

注：組內(nèi)比較，**P<0.01；組間比較，#P<0.05，##P<0.01。

表4 2組患者治療前后WBC、CRP、ESR水平比較

注：組內(nèi)比較，*P<0.05，**P<0.01；組間比較，##P<0.01。

表5 2組患者治療前后TNF-α、IL-1、BUA水平比較

注：組內(nèi)比較，**P<0.01；組間比較，##P<0.01。

3.6 安全性評(píng)價(jià)

2組患者均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，治療組中2例患者出現(xiàn)輕度惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%；對(duì)照組3例患者出現(xiàn)輕度惡心，5例患者出現(xiàn)胃腸不適，經(jīng)對(duì)癥處理后消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，以治療組的副作用明顯較輕，差異性顯著(2=4.47，P<0.05)。

4 討論

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作為臨床常見的代謝性疾病，以局部關(guān)節(jié)的紅腫熱痛及活動(dòng)受限為主要癥狀，具有起病急驟、疼痛劇烈、反復(fù)發(fā)作的臨床特征，近年來其發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者身心健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為尿酸鹽結(jié)晶是引起本病的主要因素之一，尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔中沉積，加上巨噬細(xì)胞的吞噬作用，會(huì)造成細(xì)胞溶酶體等細(xì)胞器的破壞，進(jìn)而釋放出激酶、水解酶、趨化因子等物質(zhì)，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放[8-9]。TNF-α、IL-1、CRP等炎性因子在本病病情進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，相關(guān)研究表明TNF-α水平變化可反映關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的輕重，其作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的核心物質(zhì)及前炎癥網(wǎng)鏈中的一級(jí)細(xì)胞因子，會(huì)隨著尿酸鹽結(jié)晶的刺激而增加，從而進(jìn)一步上調(diào)粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)其他炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)，這種相互影響及作用會(huì)加重局部關(guān)節(jié)組織的損傷和炎癥[10-11]，IL-1的生物學(xué)活性主要是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子、活化巨噬細(xì)胞，是參與急性痛風(fēng)發(fā)作的重要炎癥因子之一，隨著尿酸鹽結(jié)晶的刺激，關(guān)節(jié)滑液中單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致IL-1的大量釋放，進(jìn)而在關(guān)節(jié)腔局部募集大量的中性粒細(xì)胞，從而在局部關(guān)節(jié)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[12-13]。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“歷節(jié)”“痹癥”等范疇，多因素體稟賦不足，起居失常、飲食不節(jié)而誘發(fā)，其致病因素以濕熱濁毒為主，在關(guān)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證候?qū)W研究中，發(fā)現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型以濕熱蘊(yùn)結(jié)證最多，而證候病機(jī)要素以濕熱、濕濁、濁毒為主[14-15]。清利泄?jié)犰钔礈俏铱浦委煗駸崽N(yùn)結(jié)證急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用驗(yàn)方，方中生薏苡仁、白花蛇舌草、茵陳三者為君藥，共奏清熱解毒，利濕泄?jié)嶂?，黃柏、蒼術(shù)、茯苓、澤瀉清熱利濕，共為臣藥。威靈仙、忍冬藤、絡(luò)石藤為佐藥，共奏祛風(fēng)通絡(luò)，除痹止痛之功。川牛膝為使藥，其既能通利關(guān)節(jié)、又有引藥下行之功。合方共奏清熱利濕、泄?jié)峤舛?、除痹止痛之功?/p>

本研究表明治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療后治療組與對(duì)照組比較，治療組患者關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.05～0.01)，提示在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上采用清利泄?jié)犰钔礈委熆梢匝杆倬徑夂拖弁?，改善其主要臨床癥狀，有著較好療效。且治療后治療組與對(duì)照組比較，治療組CRP、ESA、TNF-α、IL-1、BUA水平明顯降低(P<0.01)，提示采用清利泄?jié)犰钔礈诜捎行б种萍毙酝达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥因子的表達(dá)，改善骨關(guān)節(jié)組織的炎性反應(yīng)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者癥狀減輕或消失。

綜上，在秋水仙堿治療的基礎(chǔ)上，采用清利泄?jié)犰钔礈委熂毙酝达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎(濕熱蘊(yùn)結(jié)證)患者可有效緩解其臨床主要癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，且安全性較好。對(duì)于清利泄?jié)犰钔礈木唧w藥理機(jī)制有待今后繼續(xù)深入研究。