白細胞介素-11對腫瘤促進作用的研究進展

潘德燊 ，李 登，邵 怡

1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海200080；2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床醫(yī)學院，上海200080

惡性腫瘤是危害人類健康的重要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，2018年全世界范圍內(nèi)約有1 810萬惡性腫瘤新發(fā)病例和960萬惡性腫瘤死亡病例[1]。在我國，2015年新發(fā)惡性腫瘤病例約392.9萬，發(fā)病率為285.83/10萬，惡性腫瘤死亡病例約233.8萬，死亡率為170.05/10萬，與歷史數(shù)據(jù)相比，總體發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢，癌癥防治形勢嚴峻[2]。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，細胞因子充當重要的信息傳遞者。作為細胞因子中的一員，白細胞介素-11（interleukin-11，IL-11）傳統(tǒng)上被認為是一種抗炎因子，然而有研究[3]表明它也能表現(xiàn)出促炎特性，在腫瘤的發(fā)展中起到重要的作用。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）由腫瘤細胞和腫瘤間質(zhì)組成，間質(zhì)包括細胞外基質(zhì)和腫瘤相關細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞等。最近研究表明，IL-11也能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的作用。本文主要就IL-11在腫瘤及其微環(huán)境中的作用及分子機制進行綜述，并探討IL-11在腫瘤的治療和預后中的價值。

1 IL-11的來源及功能

IL-11最早于1990年從靈長類動物基質(zhì)細胞系PU-34的培養(yǎng)上清液中分離得到[4]。后續(xù)的研究[5]發(fā)現(xiàn)，人IL-11基因序列位于染色體19q13.3-19q13.4帶上，其長度為7 000 bp，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。IL-11被認為有利于促進巨核細胞的成熟[4]，臨床上用于治療血小板減少癥。此外，IL-11還具有免疫調(diào)節(jié)活性[6]，可以通過抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）向細胞核的轉(zhuǎn)運，從而減少單核細胞和巨噬細胞中促炎因子如IL-1β、IL-12、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的產(chǎn)生，以及調(diào)節(jié)活化的CD4+T細胞產(chǎn)生細胞因子的能力，上調(diào)IL-4和IL-19，下調(diào)γ-干擾素（interferon γ，IFN-γ）和IL-12，最終發(fā)揮抑制炎癥反應的作用。IL-11是IL-6細胞因子家族中的一員，該家族的共同特征是它們的受體均含有跨膜糖蛋白β受體亞基gp130，而這些細胞因子的不同生理性質(zhì)則由α受體亞基決定。人IL-11受體α（interleukin-11 receptor α，IL-11Rα）定位于染色體9p13，其長度為10 000 bp，含有13個外顯子[7]。IL-11結合IL-11Rα及gp130后啟動信號轉(zhuǎn)導，在不同部位發(fā)揮不同功能。最近研究[8]表明，IL-11也可激活不表達IL-11Rα的細胞，其機制為金屬蛋白酶ADAM10（a disintegrin and metallopeptidase domain 10）切割IL-11Rα，釋放可溶性IL-11R（soluble interleukin-11 receptor，sIL-11R），即IL-11R胞外域，與配體結合后，形成IL-11/sIL-11R復合物，繼而激活表達gp130受體的細胞，發(fā)揮功能。

2 IL-11在腫瘤中的作用

IL-11在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。任麗等[9]檢測乳腺癌患者的外周血樣本和腫瘤組織后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者與無骨轉(zhuǎn)移的患者相比，其IL-11的表達水平更高，生存時間更短；表明高表達IL-11的乳腺癌可能更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。Pan等[10]檢測了193名腎透明細胞癌患者的腫瘤樣本中IL-11的表達水平，發(fā)現(xiàn)IL-11表達與患者的復發(fā)風險呈正相關，與患者的生存率呈負相關，提示IL-11具有促進腫瘤進展的作用。研究表明IL-11受到轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad蛋白（transforming growth factor-β/drosophila mothers against decapentaplegic protein，TGF-β/Smad）通路的調(diào)控，并可通過多種通路，包括Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）通路等促進惡性腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.1 TGF-β/Smad通路

IL-11在腫瘤形成中受到TGF-β/Smad通路的調(diào)控（圖1）。Kang等[11]選用人類乳腺癌細胞系MDA-MB-231中具有高轉(zhuǎn)移活性的細胞亞群進行研究，發(fā)現(xiàn)IL-11在該細胞系中高表達，且在添加TGF-β后，表達水平進一步提高。其機制為TGF-β通過促進Smad2/3和Smad4與IL-11啟動子結合，促進IL-11的轉(zhuǎn)錄；抑制Smad4的表達后，TGF-β對IL-11的誘導作用幾乎完全被抑制[12]。IL-11響應TGF-β后其mRNA顯著增加，并且這種作用可以被Smad7和TGF-β受體抑制劑SB431542所阻止[13]。Smad7作為一種抑制蛋白，可以與TGF-β受體結合，抑制TGF-β/Smad信號的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導。此外，Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Runx2（runt-related transcription factor 2）可以與Smad形成Runx2-Smad復合物增強TGF-β對IL-11的誘導作用，在晚期前列腺癌細胞中增加IL-11基因的表達，促進癌癥相關的溶骨性骨病。在肝細胞癌中，TGF-β還可激活長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）-ATB，后者競爭性結合miR-200家族上調(diào)ZEB1（zinc finger E-box-binding protein 1）和ZEB2，誘導EMT和侵襲；lncRNA-ATB還可結合IL-11mRNA增加后者的穩(wěn)定性，從而促進IL-11的表達增加，誘發(fā)STAT3信號轉(zhuǎn)導促進腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移[15]。

2.2 JAK/STAT通路

人們在結腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌中均發(fā)現(xiàn)IL-11可通過激活JAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導途徑促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IL-11促進腫瘤進展的作用被認為與IL-6/JAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導途徑相似。STAT3通過下游信號發(fā)揮促上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、促血管生成、促細胞增殖和逃避細胞凋亡的功能[3]。近來的研究表明，在人類胃腸道癌癥中IL-11與STAT3活化水平的升高有更強的相關性。Putoczki等[16]使用氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠結腸炎相關結直腸癌模型，實驗結果發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL-6缺陷型小鼠發(fā)生結腸腺瘤的頻率較低，而IL-11缺陷型小鼠、IL-6與IL-11均缺陷型小鼠幾乎沒有結腸腫瘤發(fā)生。他們還進一步使用表達gp130（Y757F）的純合gp130F/F突變小鼠進行實驗；gp130（Y757F）不能與gp130的負調(diào)節(jié)因子——細胞因子信號抑制物3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）相互作用，導致IL-6家族介導的STAT3活化增強。在gp130F/F突變小鼠中，通過敲除IL-11Rα1抑制IL-11的信號轉(zhuǎn)導，并誘導結腸炎相關結直腸癌模型，結果發(fā)現(xiàn)STAT3的活化減少，腫瘤細胞的增殖生長和侵襲能力受到抑制。此外，Wu等[17]發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白A2（high-mobility gene group A2，HMGA2）可以作為轉(zhuǎn)錄激活因子，結合纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）基因的啟動子和IL-11的啟動子，促進FN1基因和IL-11基因的轉(zhuǎn)錄，后者通過使STAT3磷酸化，促進EMT和結直腸癌轉(zhuǎn)移（圖1）。Buzzelli等[18]使用胃上皮細胞過表達IL-11（K19-IL11Tg）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-11可以促進STAT3過度活化并促進胃癌前病變，包括胃體的炎癥、萎縮、腸上皮化生和上皮增生的發(fā)生。另外一項研究[19]發(fā)現(xiàn)，IL-11mRNA和活化的STAT3在幽門螺桿菌感染的胃炎中顯著增加，提示IL-11的表達及STAT3的活化可能是幽門螺桿菌相關胃癌發(fā)生的潛在機制。在子宮內(nèi)膜上皮癌細胞株Ishikawa和HEC1A中，IL-11Rα抗體可以顯著降低細胞的增殖和侵襲活性[20]。

另有一項研究揭示了IL-11在缺氧環(huán)境中促進腫瘤發(fā)展的不同機制。Onnis等[21]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可誘導IL-11mRNA和蛋白質(zhì)表達，其表達受到腫瘤抑制基因的調(diào)節(jié)并且至少部分依賴于缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）。HIF-1和激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）形成轉(zhuǎn)錄復合物，可介導IL-11啟動子的轉(zhuǎn)錄激活。低氧條件下誘導表達的IL-11通過自分泌方式作用于腫瘤細胞，引發(fā)p38和STAT1活化，導致腫瘤發(fā)生與發(fā)展（圖1）；而抑制IL-11的表達可顯著消減缺氧對腫瘤細胞非貼附性生長的促進作用，并抑制異種移植模型中的腫瘤生長。然而，傳統(tǒng)觀點認為STAT1和STAT3分別具有抗癌和致癌活性。如在非小細胞肺癌的研究[22-23]中，IL-27和抑瘤素M（oncostatin-M，OSM）均通過活化STAT1來抵消甚至逆轉(zhuǎn)與腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成相關的STAT3活化。因此在缺氧環(huán)境中，IL-11所介導的促癌作用有待進一步的研究。

除了與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關以外，Zhou等[24]發(fā)現(xiàn)，IL-11介導的JAK/STAT通路在腫瘤耐藥形成中也發(fā)揮著重要的作用。在對卵巢癌使用抗腫瘤藥鉑劑進行化學治療（化療）的過程中，治療失敗常由鉑耐藥引起；而腫瘤耐藥性的產(chǎn)生機制與鉑劑誘導腫瘤細胞DNA損傷，產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）有關，后者通過促進FOS相關抗原-1（FOS-related antigen 1，F(xiàn)RA1）表達，促進腫瘤細胞以自分泌方式分泌IL-11，激活JAK2/STAT5通路（圖1）。IL-11的中和抗體可以抑制JAK2/STAT5通路，改善腫瘤對鉑類藥物的耐藥性。這為進一步了解IL-11的功能以及為耐藥性腫瘤的治療提供思路。

2.3 PI3K/AKT通路

PI3K/AKT通路抗細胞凋亡和促增殖作用已在多發(fā)性骨髓瘤的細胞模型中得到充分證實[25]。有研究[26-27]表明，IL-11可以通過PI3K/AKT途徑促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。Nakayama等[27]發(fā)現(xiàn)重組人IL-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）通過激活PI3K/AKT途徑促進人胃癌細胞系SCH的遷移，PI3K抑制劑wortmannin可降低rhIL-11對趨化性運動和侵襲性活性的促進作用。在甲狀腺未分化癌中，缺氧通過激活HIF-1α促進IL-11表達，后者激活PI3K/AKT/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）途徑誘導甲狀腺未分化癌細胞的EMT，促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移（圖1）；而敲低HIF-1α或IL-11，或使用PI3K/AKT抑制劑處理腫瘤細胞后，EMT現(xiàn)象以及腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力均下降[28]。

2.4 其他機制

LncRNA在腫瘤的發(fā)生、增殖與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Chen等[29]發(fā)現(xiàn)，與正常鄰近組織相比，膀胱癌組織中l(wèi)ncRNA-DANCR表達上升；與無淋巴結轉(zhuǎn)移腫瘤相比，發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的腫瘤lncRNA-DANCR表達水平更高。進一步的研究表明，lncRNA-DANCR能與富含亮氨酸的三角狀五肽重復結構蛋白（leucine-rich pentatricopeptide repeat containing，LRPPRC）發(fā)生相互作用，調(diào)節(jié)后者穩(wěn)定細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）、纖溶酶原激活劑尿激酶（plasminogen activator urokinase，PLAU）和IL-11的mRNA，從而使IL-11表達水平升高，并通過自分泌方式作用于腫瘤，通過JAK2/STAT3途徑，促進膀胱癌的增殖與轉(zhuǎn)移（圖1）。而在膽囊癌患者中，lncRNAHEGBC在膽囊癌組織中表達上升，并與患者的不良預后相關；進一步研究表明，lncRNA-HEGBC定位于細胞核，與IL-11啟動子結合促進其轉(zhuǎn)錄，后者使STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3易位至細胞核，與lncRNA-HEGBC啟動子結合促進其表達，從而形成正反饋通路，放大了正反饋環(huán)路中分子的表達以及STAT3介導的膽囊癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[30]（圖1）。

有研究[31-32]表明，腫瘤對放射治療（放療）、化療的抵抗可能和IL-11的表達有關。Louria-Hayon等[31]發(fā)現(xiàn)，當造血干細胞和祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC）發(fā)生銜接蛋白LNK缺陷時，比野生型HSPC更能抵抗輻射的傷害作用，并且這種抗輻射作用是白血病發(fā)生的基礎。LNK蛋白可能通過其SH2結構域與JAK2和Src同源域酪氨酸磷酸酶2（Src homology domain tyrosine phosphatase 2，SHP2）上的相關酪氨酸磷酸化位點結合，抑制IL-11誘導的JAK2/STAT3和SHP2/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路活化，抑制輻射相關的B細胞惡性腫瘤的發(fā)展（圖1）。當使用IL-11抗體注射LNK缺陷型小鼠后，與不注射IL-11抗體的對照組相比，其體內(nèi)LNK缺陷型HSPC的抗輻射能力受到抑制[31]。另一項研究表明，IL-11的高表達促進了乳腺癌細胞對內(nèi)分泌治療的抵抗。miR-30c能負性調(diào)節(jié)肌動蛋白結合蛋白TWF1（twinfilin actin binding protein 1），后者可上調(diào)IL-11的mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達，因此miR-30c最終使得IL-11低表達，增加乳腺癌對化療的敏感性；然而TWF1調(diào)節(jié)IL-11的具體機制還有待闡明[32]。

3 IL-11在腫瘤微環(huán)境中的作用

腫瘤微環(huán)境對于腫瘤生長的重要性逐漸被人們所重視。IL-11不僅在腫瘤細胞中以自分泌的方式發(fā)揮作用，還在腫瘤基質(zhì)細胞和腫瘤細胞之間充當重要的媒介。在結直腸癌中，人們發(fā)現(xiàn)TGF-β刺激腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）分泌IL-11引發(fā)腫瘤細胞中的gp130/STAT3信號轉(zhuǎn)導，并最終促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[33]。Wang等[34]也發(fā)現(xiàn)了類似的結果：當CAF與胃癌細胞共培養(yǎng)后，IL-11在CAF和胃癌細胞中的蛋白表達量均增加，同時促進胃癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移；當IL-11抗體加入共培養(yǎng)系統(tǒng)后，這種作用被顯著抑制。此外，在胃癌患者中CAF過量分泌的IL-11也通過JAK2/STAT3通路促進胃癌細胞的耐藥[35]。另一篇文章闡述了IL-11促進腫瘤轉(zhuǎn)移的不同機制。研究[36]表明，表達gp130（Y757F）的純合gp130F/F突變小鼠和野生型小鼠相比，胃癌的黏膜下侵襲增加，IL-11的表達也同時增加，其機制可能是由IL-11水平升高而激發(fā)的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase，MMP-9）和MMP-13表達上升，導致細胞外基質(zhì)降解，基質(zhì)完整性受損，上皮細胞更易于侵襲黏膜下層和血管。其中MMP-13的表達只限于腫瘤基質(zhì)，可見IL-11可以促使腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生MMP，從而促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。除了腫瘤基質(zhì)釋放細胞因子對腫瘤細胞發(fā)揮作用以外，腫瘤細胞也能反過來影響腫瘤基質(zhì)中信息的傳遞。Wysoczynski等[37]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞可以分泌微泡（microvesicle，MV）并且在缺氧或者γ輻射時分泌增加，這些微泡刺激CAF和內(nèi)皮細胞分泌包含IL-11在內(nèi)的多種促血管生成因子，這種腫瘤微環(huán)境和腫瘤細胞的交互作用可能促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖1）。

圖1 IL-11促進腫瘤進展的相關通路Fig 1 Related pathways of IL-11 promoting tumor progression

4 IL-11在腫瘤治療與預后中的價值

鑒于IL-11及其通路在腫瘤中的作用，靶向抑制IL-11及其下游信號通路IL-11Rα、gp130、JAK將成為抑制腫瘤進展的方法之一。其中靶向gp130可能抑制IL-6家族的其他細胞因子，因此抑制IL-11和IL-11Rα是抑制該信號通路的最直接方法。目前已有研究[16]表明，應用IL-11信號轉(zhuǎn)導抑制劑IL-11突變蛋白（IL-11 mutein，mIL-11）可以降低胃癌的腫瘤負荷。此外，在新興的嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CART-T）中，IL-11Rα也可以作為治療的靶點：在小鼠模型體內(nèi)注射IL-11Rα-CAR+T細胞可以使骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移消退[38]。然而這些成果應用于人體后是否有效還需要進一步的研究。IL-11在部分腫瘤患者的血液和腫瘤組織中顯示高表達，且IL-11的高表達與預后不良有關，提示IL-11可以作為預后不良的獨立預測因子[9-10,39]，然而需要更多的臨床樣本觀察來驗證其應用價值。

5 結語與展望

IL-11受 到TGF-β/Smad通路的調(diào)控，或通過JAK/STAT通路、PI3K/AKT通路等參與腫瘤及其微環(huán)境的相互作用，促進腫瘤發(fā)生、增殖與轉(zhuǎn)移。對于IL-11及其通路的研究有利于尋找抑制腫瘤發(fā)展的靶點，為治療腫瘤提供新思路。當然，IL-11在腫瘤發(fā)展階段的機制還需要更進一步的研究，以更好地了解IL-11在不同腫瘤中的差異及機制，為臨床開發(fā)抗腫瘤藥物提供依據(jù)。隨著對腫瘤的了解加深，區(qū)分不同腫瘤亞型和患者亞群，可能使IL-11信號轉(zhuǎn)導抑制劑能夠更加精準和高效地治療腫瘤。