多原發(fā)肺癌診斷與治療的研究進展

馬義祥 商學(xué)謙 趙虎

[摘要]多原發(fā)肺癌（MPLC）是肺癌中的一種少見類型。目前MPLC主要依據(jù)腫瘤的病理類型、遺傳學(xué)特點、影像學(xué)表現(xiàn)、出現(xiàn)的部位及臨床癥狀等進行診斷，并采取以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療。本文總結(jié)最新的文獻進展，從MPLC的流行病學(xué)特征、病因、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面作一綜述。

[關(guān)鍵詞]多原發(fā)肺癌;診斷標準;鑒別診斷;治療;研究進展

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）4（a）-0032-04

[Abstract] Multiple primary lung cancer （MPLC） is a rare type of lung cancer. MPLC is mainly diagnosed based on the pathological type， genetic characteristics， imaging features， appearance and clinical symptoms of the tumor， and adopts multidisciplinary treatment based on surgery. This paper summarizes the latest literature developments on the epidemiological characteristics， etiology， diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognosis of MPLC.

[Key words] Multiple primary lung cancer; Diagnostic criteria; Differential diagnosis; Treatment; Research progress

多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是肺癌中的一種少見類型，其定義為肺上發(fā)現(xiàn)兩個或多個原發(fā)性肺癌，各個腫瘤并非轉(zhuǎn)移，腫瘤可同時出現(xiàn)或先后發(fā)生，第一個出現(xiàn)的稱為首癌，其后出現(xiàn)的為重復(fù)癌，按時間間隔分類，<6個月的為同時性MPLC（sMPLC），≥6個月的為異時性MPLC（mMPLC）[1]。

1流行病學(xué)與病因

1924年，Beyreuther[2]第一次描述了MPLC。由于以往對其缺乏認識，多將MPLC誤診為腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)。此外，受限患者年齡和肺功能情況，某些MPLC患者無法耐受手術(shù)，未能獲得明確的病理學(xué)診斷。近年來，伴隨著肺癌高危人群對健康體檢的重視，高分辨率CT及病理診斷技術(shù)的發(fā)展，以及肺癌患者術(shù)后生存率的提高，MPLC的檢出率也逐年升高。

國內(nèi)和國外在多原發(fā)肺癌發(fā)病率的報道上存在著較大的差異（國外0.2%～8.0% vs.國內(nèi)0.3%～3.4%）[3-4]，這可能與國內(nèi)外對MPLC的認識不同，以及檢測手段存在差異有關(guān)。sMPLC較mMPLC多見，在組織學(xué)類型方面，以肺腺癌居多[5]，這與肺腺癌發(fā)病率上升有關(guān)。Chang等[6]報道，上葉較中葉及下葉更易發(fā)生MPLC。郭海法等[7]報道sMPLC好發(fā)于右肺上葉，且以腺泡型肺腺癌多見。此外，Pravosud等[8]報道，男性較女性更易患MPLC。

MPLC的病因目前尚不明確，可能與以下幾種因素有關(guān)：①環(huán)境因素，如吸煙、廚房油煙及外界放射性物質(zhì)等均與肺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，其中以吸煙危害最大;②家族遺傳傾向，具有腫瘤家族史的肺癌患者發(fā)生多原發(fā)肺癌的概率明顯高于無腫瘤家族史患者，其患第二原發(fā)癌的概率較無家族史患者高9倍;③肺癌患者在腫瘤早期得到診斷和積極治療，患者術(shù)后生存期延長，出現(xiàn)第二原發(fā)癌的機會也大大增加;④放療和化療，放射線及細胞毒藥物本身可以致癌，這使得患者在發(fā)生第一原發(fā)癌后容易出現(xiàn)第二原發(fā)癌;⑤患者在查明首癌后通常會出現(xiàn)焦慮、抑郁等負面情緒，這類情緒與腫瘤的發(fā)生有明確相關(guān)性;⑥人類壽命的延長為包括MPLC在內(nèi)的腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了足夠的時間，尤其是在某些老齡化嚴重的國家。

2診斷

1975年Martini和Melamed[9]基于對50例MPLC患者臨床資料的研究，提出了MPLC的診斷標準，即Martini-Melamed標準。其要點如下。

（1）sMPLC：①各病灶組織學(xué)類型不同;②相互孤立且部位不同;③組織學(xué)類型相同時，生長于不同的肺段、肺葉或不同側(cè)肺，起源于不同的原位癌，且共同的淋巴引流區(qū)域無腫瘤轉(zhuǎn)移，無肺外轉(zhuǎn)移。

（2）mMPLC：①各結(jié)節(jié)組織學(xué)類型不同;②當各病灶組織學(xué)類型相同時，無瘤間期至少2年，或各病灶由不同的原位癌起源，或者第二原發(fā)癌位于不同肺葉或者不同側(cè)肺時，肺癌共同的淋巴引流部位無腫瘤，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。

該標準簡便，可操作性強，在臨床上曾被廣泛應(yīng)用。

1995年Antakli等[10]將基因檢測加入到Martini-Melamed標準中，使其更加完善。2007年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布多原發(fā)肺癌的臨床診斷指南，將mMPLC診斷標準中的無瘤間隔時間延長至4年。2013年ACCP指南[11]沿用2007年的診斷標準，并提出可以利用肺腺癌組織學(xué)亞型幫助診斷。診斷要點如下。

（1）sMPLC：①各病灶組織學(xué)類型不同;②各病灶分子遺傳特征不同;③各病灶原位癌起源不同;④當組織學(xué)類型相同時，各病灶位于不同肺葉且無縱隔淋巴結(jié)及全身轉(zhuǎn)移。

（2）mMPLC：①組織學(xué)類型不同;②分子遺傳特征不同;③各病灶原位癌起源不同;④組織學(xué)類型相同時，無全身轉(zhuǎn)移且無瘤間隔不少于4年;⑤若組織學(xué)類型相同且縱隔淋巴結(jié)及全身無轉(zhuǎn)移，但無瘤間隔時間2～4年時，不能確定是MPLC還是轉(zhuǎn)移。指南特別強調(diào)分子基因水平檢測（包括EGFR、KRAS、ALK等）在診斷MPLC時的重要意義。

Schneider等[12]通過對42例多發(fā)肺腺癌進行全面的基因檢測，包括EGFR、ALK、KRAS、MET等，發(fā)現(xiàn)其中56%的患者各病灶在基因?qū)W上存在異質(zhì)性。

雖然目前有多個診斷標準，但均不能作為MPLC診斷的金標準，MPLC的診斷依舊是臨床醫(yī)生面臨的難題。MPLC的準確診斷需要病理科，影像科、胸外科等多學(xué)科參與，術(shù)前病灶活檢可提高診斷率。

3鑒別診斷

在臨床上，MPLC常需要與肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和肺癌復(fù)發(fā)相鑒別，其治療也與后面兩者截然不同。根據(jù)MPLC診斷標準，組織學(xué)類型不同時，可明確診斷為MPLC，但組織學(xué)類型相同時鑒別較困難。Cheng等[13]報道的52例MPLC中，47例各病灶均為肺腺癌，其中32例腺癌亞型不同。

由于MPLC和轉(zhuǎn)移癌之間克隆起源的本質(zhì)區(qū)別，有人提出可以用分子和基因水平來區(qū)分這兩者。1995年，Antakli等[10]在多原發(fā)肺癌與轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷中納入了DNA倍體類型差異和p53基因突變的同源性分析。Wu等[14]也提出可以對病理類型相同的MPLC進行p53基因、EGFR基因突變分析，以明確各病灶的克隆起源是否相同。Asmar等[15]也通過比較EGFR、KRAS、BRAF和ALK基因的突變情況，用以鑒別MPLC和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。近年來，染色體位點雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）分析、比較基因組雜交技術(shù)（comparative genomic hybridization，CGH）和二代測序等技術(shù)手段已被應(yīng)用于探索MPLC病灶的克隆起源。除基因水平外，一些學(xué)者在蛋白質(zhì)分子水平上探討了MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的區(qū)別[16]。Chen等[17]通過免疫組織化學(xué)的方法檢測p53、p16、p27和HER2在不同病灶間的表達差異來鑒別原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。但目前上述方法價格較高，可操作性不強，尚未得到廣泛應(yīng)用，仍處于探索階段。

4分期

如果將TNM分期標準[18]應(yīng)用于MPLC，將使許多MPLC患者被過度分期而使患者喪失手術(shù)機會。這一分期標準的前提條件是孤立性癌結(jié)節(jié)考慮為腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，而不是MPLC[19]。對于MPLC，治療方案應(yīng)根據(jù)患者不同病灶的最高分期進行制定，及判斷患者的預(yù)后。有學(xué)者建議對于病灶較少的患者，可在T分期和N分期后分別同時標準，病灶之間以頓號隔開，左右分別書寫[20]。例如同側(cè)2個病灶大小分別為4 cm和1 cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則分期為T2、1N0M0期;左側(cè)2個病灶，大小分別為1 cm和8 cm，右側(cè)1個病灶，大小2 cm，兩側(cè)均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則分期為左T1、1N0M0，右T1N0M0期。

5治療

MPLC的治療方案國際上暫無統(tǒng)一標準，參考原發(fā)肺癌的治療原則，治療首選仍是手術(shù)。MPLC手術(shù)應(yīng)遵守2個原則：盡可能多的保存正常肺組織和盡可能多的切除腫瘤。

5.1手術(shù)治療

對于sMPLC，手術(shù)大致遵循如下原則：（1）位于同一肺葉的雙原發(fā)或多原發(fā)癌以肺葉切除為首選;（2）不同肺葉的孤立病灶：①位于同側(cè)不同肺葉內(nèi)單發(fā)病灶：在肺功能的允許情況下，患者可以同時通過肺葉切除手術(shù)治療較大病灶和楔形切除小病灶。如果兩個病灶都很小，可以單獨進行楔形切除。②位于雙肺不同肺葉的孤立性病變，應(yīng)行分期手術(shù)，目前認為應(yīng)該以4～6周的間隔進行兩次手術(shù)。并遵循以下原則——先切除較大病灶，較小病灶后處理;術(shù)前檢查提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤應(yīng)先處理，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤后切除。③雙肺多發(fā)病灶，不推薦手術(shù)治療，應(yīng)以內(nèi)科治療為主，可先通過剖胸探查或者穿刺活檢等獲取病理，再根據(jù)結(jié)果決定行靶向治療或者放化療。目前臨床上也遇到表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass opacity，GGO）的MPLC，由于這類腫瘤分期均較早，其診治可參考Fleischner指南。

對于雙側(cè)sMPLC，目前是同期手術(shù)還是分期手術(shù)仍有爭議。Mingyon等[21]對19例雙側(cè)sMPLC行同期手術(shù)，其中13例采取一側(cè)肺葉切除而對側(cè)楔形切除，6例采取雙側(cè)楔形切除，無術(shù)后死亡病例，并發(fā)癥發(fā)生率為26.3%。因此認為在無需行雙側(cè)肺葉切除的前提下，對sMPLC行同期雙側(cè)手術(shù)安全可行。近年來，胸腔鏡技術(shù)快速發(fā)展，手術(shù)創(chuàng)傷更小，越來越多的胸外科醫(yī)生嘗試在胸腔鏡下對雙側(cè)sMPLC行同期手術(shù)切除。蔡昊旻等[22]報道了經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡同期雙側(cè)肺葉切除，患者術(shù)后未出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，對于雙側(cè)sMPLC，需考慮病灶情況、患者肺功能情況及技術(shù)手段等，進而制定合理的手術(shù)方案。但對于需行雙側(cè)肺葉切除的MPLC患者，同期手術(shù)宜慎重考慮。

對于mMPLC，第二原發(fā)癌治療的關(guān)鍵在于其是否得到早期發(fā)現(xiàn)并及時治療。目前處理原則：①單個病變，主要通過手術(shù)治療，首選是肺葉切除術(shù)，如果患者不能耐受肺葉切除術(shù)，則進行局部切除術(shù);②多發(fā)病灶，需對患者進行全身情況評估，如患者可耐受手術(shù)，首選手術(shù)治療，并且以局部切除為主，無法耐受手術(shù)者可選擇靶向治療、放化療等。

5.2化療

對于分期較晚的MPLC患者，術(shù)前的新輔助化療和術(shù)后輔助化療成為可供選擇的治療方案。對于病理類型相同的MPLC患者的化療可以根據(jù)NCCN指南進行，但對于病理類型不同的sMPLC患者化療方案的選擇，目前尚無明確標準。對于mMPLC的化療，主要參照第二原發(fā)癌的病理類型選擇化療方案。

5.3放療

目前，除了傳統(tǒng)的放射治療技術(shù)外，立體定向放射治療（stereotactuc body radiation therapy，SBRT）治療MPLC的效果已逐漸得到認可，一些研究表明，SBRT治療早期肺癌的療效與手術(shù)治療相似[23-24]。SBRT可作為無法耐受手術(shù)患者的替代治療方案。

5.4分子靶向治療

隨著近年來對肺癌分子生物學(xué)及基因?qū)W研究的深入，靶向治療快速發(fā)展，出現(xiàn)了多種治療肺癌的靶向藥物?，F(xiàn)在臨床上廣泛使用的靶向藥物有針對EGFR基因突變的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼及奧西替尼等，也有針對ALK、ROS1基因突變的克唑替尼。在患者基因檢測結(jié)果提示對特定靶向藥物敏感時，口服靶向藥物可明顯改善患者預(yù)后。因此靶向治療可作為MPLC患者的一種治療選擇。

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（收稿日期：2019-07-02? 本文編輯：孟慶卿）