注射用環(huán)磷腺苷葡胺致18例新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)臨床分析

楊其俠 秦 浩

（1 棗莊市立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 棗莊 277102；2 棗莊市立醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 棗莊 277102）

注射用環(huán)磷腺苷葡胺為非洋地黃類強(qiáng)心劑，能增強(qiáng)心肌收縮力，改善心肌泵血功能，有擴(kuò)張血管作用，可降低心肌耗氧量；能改善心肌細(xì)胞代謝，保護(hù)缺血、缺氧的心?。贿€能夠改善竇房結(jié)P細(xì)胞功能。臨床廣泛用于各種心臟疾病，如心力衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病及心肌病，也用于心律失常的輔助治療[1-2]。藥品說明書關(guān)于不良反應(yīng)的提示僅描述為“偶見心悸、心慌、頭暈等癥狀”。近年來，隨著該藥臨床使用率的增加，不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，為給臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)將我院近年來18例新的嚴(yán)重的環(huán)磷腺苷葡胺ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源：采用回顧性研究的方法，對(duì)我院2015年1月1日至2017年12月31日上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的靜脈滴注注射用環(huán)磷腺苷葡胺致18例新的或嚴(yán)重的ADR報(bào)告進(jìn)行分析。

1.2 分析方法：對(duì)上報(bào)的不良反應(yīng)病例信息進(jìn)行提取，按照患者性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR發(fā)生的時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性及嚴(yán)重程度等進(jìn)行分析匯總。

2 結(jié)果

2.1 一般情況：18例ADR報(bào)告中，男性12例（66.7%），女性6例（33.3%），發(fā)生ADR患者的男女比例為2：1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊吣挲g最小2歲，最大75歲。60歲以上老年患者發(fā)生率最高，共計(jì)7例（46.7%）。由于說明書中并無兒童使用說明，本研究有4名兒童（2例2歲，1例6歲，1例11歲）靜脈滴注注射用環(huán)磷腺苷葡胺，所以此4例為超說明書用藥。見表1。

2.2 原患疾病、用法用量及ADR發(fā)生的時(shí)間：18例注射用環(huán)磷腺苷葡胺ADR中，心功能不全者8例，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病3例，風(fēng)濕性心臟病2例，慢性阻塞性肺病急性加重伴心力衰竭1例，重度貧血伴心功能不全1例，血小板增多癥伴竇性心動(dòng)過緩1例；血液系統(tǒng)疾病2例，包括骨髓增生異常綜合征1例，多發(fā)性骨髓瘤1例；惡性腫瘤患者3例，包括肺癌2例，頸部惡性腫瘤1例；以及胃炎1例（11歲，39 kg，門診患者），雙腎結(jié)石1例，腹股溝斜疝1例（2歲，15 kg），全身多發(fā)傷1例，直腸息肉1例（2歲，12.5 kg）。

使用方法均為靜脈滴注；溶媒選擇上，15例選擇5%葡萄糖注射液150～500 mL，3例選擇轉(zhuǎn)化糖150～250 mL；給藥頻次均為每日1次；每日劑量見表2。由于18例原始病歷中大部分沒有記錄ADR發(fā)生的具體時(shí)間，因此本研究只能統(tǒng)計(jì)患者于第1次用藥時(shí)發(fā)生ADR，詳見表2。其中1例63歲房室傳導(dǎo)阻滯的女患者，入院后第1次靜脈滴注（注射用環(huán)磷腺苷葡胺0.18 g+5%葡萄糖250 mL）約2 h時(shí)，出現(xiàn)寒戰(zhàn)，給予地塞米松磷酸鈉注射液靜脈滴注后好轉(zhuǎn)，后每次靜脈滴注時(shí)控制滴速為3 h，未再出現(xiàn)上述癥狀。其余患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后均未再繼續(xù)給予該藥靜脈滴注。

表1 患者性別及年齡分布

表2 原患疾病、日劑量及用藥次數(shù)

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.3 聯(lián)合用藥情況：18例ADR中，1例6歲重度貧血的男性患者，聯(lián)合使用維生素C注射液和維生素B6注射液，該患者為過敏體質(zhì)，其余17例患者均為單獨(dú)靜脈滴注注射用環(huán)磷腺苷葡胺。

2.4 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)：本研究發(fā)現(xiàn)：8例患者有皮膚及其附件的損害，表現(xiàn)為瘙癢（4例）、皮疹（4例）、面部潮紅（3例）；7例患者有心血管系統(tǒng)的損害，表現(xiàn)為胸悶（4例）、心悸（6例）；3例患者有全身性損害，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)（2例）、出汗（1例）；2例患者有呼吸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為憋喘（2例）、呼吸困難（1例）；2例患者有神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為頭痛（1例）、意識(shí)喪失（1例）；還有1例患者表現(xiàn)為手掌麻木。由于1例患者可表現(xiàn)為多個(gè)器官/系統(tǒng)損害，故表3中合計(jì)例次大于18例。所有的患者經(jīng)停藥、抗過敏、對(duì)癥治療等搶救措施后，癥狀均逐漸消退，對(duì)原患疾病影響均不明顯。研究發(fā)現(xiàn)2例致嚴(yán)重ADR事件，1例患者突發(fā)意識(shí)喪失，1例患者出現(xiàn)胸悶、憋喘、呼吸困難和寒戰(zhàn)，此2例患者經(jīng)積極搶救后病情平穩(wěn)。見表3。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸：不良反應(yīng)出現(xiàn)后給予停用該藥，吸氧，抗過敏對(duì)癥處理，全部患者預(yù)后均較好，對(duì)原發(fā)疾病影響不明顯，無死亡病例報(bào)告。

2.6 關(guān)聯(lián)性及嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)：根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR監(jiān)測(cè)中心2012年11月發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》中的ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果：1例肯定，15例很可能，2例可能；按照國家ADR監(jiān)測(cè)中心《關(guān)于發(fā)布〈常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〉的通知》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，嚴(yán)重的ADR2例，其余16例為一般的ADR。

2.7 藥物使用劑型及生產(chǎn)廠家：18例ADR中，共3個(gè)生產(chǎn)廠家，全部為注射用無菌粉末，其中瑞陽制藥有限公司有4例（22.2%），湖南五洲通藥業(yè)2例（11.1%），無錫凱夫制藥有限公司12例（66.7%）。

3 討 論

3.1 患者性別與年齡：由表1可以看出，發(fā)生ADR的男女比例為2∶1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能與男性更容易加重冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)[3-4]。在年齡分布上，60歲以上人群發(fā)生ADR的比例較高，可能與老年人生理功能減退、心臟功能負(fù)荷有限、多伴有多種慢性疾病需聯(lián)合長期用藥有關(guān)，故發(fā)生ADR的概率也相應(yīng)升高。因此對(duì)于老年患者應(yīng)制定科學(xué)合理的給藥方案，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，以減少ADR的發(fā)生率。

3.2 原患疾?。?8例ADR患者中有8例原患疾病為心功能不全，4例為其他疾病伴心電圖異常，其余6例無心臟和（或）心電圖異常，說明臨床上該藥有超適應(yīng)證用藥情況，應(yīng)加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管力度，嚴(yán)格按照藥物說明書中適用癥用藥。也有報(bào)道，該藥用于心臟疾病而導(dǎo)致心肌梗死[5]或心臟損害[6]，應(yīng)值得注意。

3.3 給藥途徑與用法用量：注射用環(huán)磷腺苷葡胺的正常用法用量為：加入200～500 mL 5%葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注，1日1次，1次60～180 mg；加入20～40 mL 25%或10%葡萄糖注射液溶解后緩慢靜脈推注，1日1次，1次90 mg。

本研究病例全部為靜脈滴注，溶劑選擇上，2例選擇轉(zhuǎn)化糖注射液250 mL，1例選擇鈉鉀葡萄糖注射液100 mL，5例選擇5%葡萄糖注射液150 mL，其余10例均按說明書選擇5%葡萄糖注射液200～500 mL。說明書僅明確規(guī)定本品禁與氨茶堿同時(shí)靜脈給藥，并未列出與轉(zhuǎn)化糖注射液或鈉鉀葡萄糖注射液有配伍禁忌，使用本品者大多為心臟功能不全者，電解質(zhì)溶液容易增加心臟負(fù)荷，因此溶劑選擇上盡量不要選擇電解質(zhì)溶液。

另外，1例Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯的63歲女性患者，入院后第一次靜滴注射用環(huán)磷腺苷葡胺約2 h時(shí)，出現(xiàn)寒戰(zhàn)，給予地塞米松注射液靜滴后好轉(zhuǎn)，后每次靜滴時(shí)控制滴速為3 h以上，未再出現(xiàn)上述癥狀，共使用本品4 d。說明此藥ADR的發(fā)生和靜脈滴注的速度有關(guān)。說明書中指出滴注速度不應(yīng)太快，用量在150 mg以上應(yīng)在90 min以上滴完，因此臨床上使用該藥時(shí)盡量緩慢靜滴。

另外，1例6歲重度貧血患者，過敏體質(zhì)，液體中聯(lián)合維生素C和維生素B6注射液靜脈滴注，說明書中并未描述注射用環(huán)磷腺苷葡胺可聯(lián)合其他藥物，因此，臨床上盡量單獨(dú)靜脈滴注該藥物。

3.4 ADR發(fā)生時(shí)間：本次研究發(fā)現(xiàn)：有61.1%（11例）的患者在第1次靜脈滴注時(shí)/后出現(xiàn)ADR，其中9例患者于靜脈滴注時(shí)發(fā)生（2例患者于開始靜滴數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生ADR），1例患者于靜脈滴注結(jié)束后5 min發(fā)生，1例患者于靜脈滴注結(jié)束后5 h發(fā)生；其余38.9%（7例）的患者于第2～9次（第2～9日）靜脈滴注時(shí)出現(xiàn)ADR，提示該藥ADR的發(fā)生有急有緩，首次用藥及后續(xù)使用過程中均應(yīng)密切觀察患者用藥后反應(yīng)。

3.5 ADR臨床表現(xiàn)：注射用環(huán)磷腺苷葡胺的藥品說明書對(duì)不良反應(yīng)的描述為“偶見心悸、心慌、頭暈等癥狀”。但本研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)皮膚、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身等都有不同程度損害。最常見的是皮膚和心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、面部潮紅、心悸、心慌、胸悶，Hong[5]和Wang[6]也有類似報(bào)道；其次為全身性損害，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、出汗，對(duì)此也有文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]；呼吸系統(tǒng)的損害表現(xiàn)為憋喘甚至呼吸困難，2015年Bao等[9]報(bào)道該藥致面部皮膚潮紅、咽部干癢、咳嗽、呼吸急促；神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為頭痛頭昏，甚至意識(shí)喪失，韋又嘉曾報(bào)道該藥導(dǎo)致患者出現(xiàn)意識(shí)喪失、尿失禁及血壓監(jiān)測(cè)不到等過敏性休克癥狀[10]，也有其他報(bào)道指出該藥可導(dǎo)致過敏性休克[11]；本研究還發(fā)現(xiàn)一例導(dǎo)致患者手掌麻木的不良反應(yīng)病例；另外，有文獻(xiàn)報(bào)道該藥還導(dǎo)致消化系統(tǒng)損害如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉[6]。

3.6 安全使用的注意事項(xiàng)：①使用前詢問患者是否對(duì)本藥或其他藥物有過敏史，靜脈滴注藥物時(shí)確保規(guī)范操作，避免人為因素引起過敏反應(yīng)。②嚴(yán)格遵循藥品說明書的用法用量，加入至少200 mL 的5%葡萄糖注射液中，1日1次，1次60～180 mg。該藥說明書無兒童、老人、孕婦及哺乳期婦女的相關(guān)使用資料。sandy控制滴注速度。用量在150 mg以上時(shí)應(yīng)在90 min以上滴完，剛開始靜脈滴注該藥15 min內(nèi)應(yīng)緩慢靜滴，同時(shí)給予患者增加飲水，避免空腹輸注環(huán)磷腺苷葡胺[12]。④說明書中明確指示本品禁與氨茶堿同時(shí)靜脈滴注，并盡量單獨(dú)輸注，以避免配伍禁忌導(dǎo)致的ADR。⑤由于該藥亦有可能導(dǎo)致過敏性休克，靜脈滴注該藥時(shí)做好監(jiān)護(hù)及搶救準(zhǔn)備。