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      2-氨基-5氯苯甲酸甲酯合成

      2020-05-23 19:46:46關(guān)松健
      科學導報·學術(shù) 2020年67期
      關(guān)鍵詞:氯化氫核磁苯甲酸

      【摘 要】以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料,以冰醋酸為溶劑,以氯氣、氯化氫為氯化劑進行氯化合成2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯,本方法簡單實用,收率高,經(jīng)濟性好,對環(huán)境污染性小,生產(chǎn)成本低,易工業(yè)化。在給定反應條件下,收率達到80%,產(chǎn)品經(jīng)熔點測試,核磁確認結(jié)構(gòu),產(chǎn)品純度≥99.5%

      【關(guān)鍵詞】2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯;鄰氨基苯甲酸甲酯;合成

      2-氨基-5氯苯甲酸甲酯,英文名稱:methyl 2-amino-5-chlorobenzoate,CAS:5202-89-1 分子式:C8H8ClNO2 分子量:185.61,熔點:66-68℃,密度:1.311g/cm3,類白至淡黃色結(jié)晶,廣泛用于醫(yī)藥,染料、農(nóng)藥等中間體的合成。

      1.合成路線

      2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的主要合成路線主要有:

      路線一:以鄰氨基-5-氯苯甲酸為原料,與甲醇進行酯化【1,2】

      路線二:以5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯或5-氯-2-硝基苯甲酸為原料進行硝基還原?!?,4】

      或者

      路線三:以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料進行5位氯化

      (1)以次氯酸鈉或者次氯酸鈣為氯化劑【5】

      (2)以氯氣、氯化氫為氯化劑【6】

      本文以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料,以氯氣、氯化氫為氯化劑進行5-位氯化來合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯,并對各反應條件進行試驗優(yōu)化,研究簡單實用收率高的合成方法。

      2.實驗部分

      2.1 試劑與儀器

      試劑:鄰氨基苯甲酸甲酯、冰醋酸、氯氣為工業(yè)品,氯化氫為實驗室自制

      儀器:DF- 101集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,BILN-W-8007 低溫恒溫槽

      SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵,LC-10APL安捷倫液相色譜儀,

      (一)實驗步驟

      鄰氨基苯甲酸甲酯50.0g、冰乙酸250g入1000ml反應瓶,降溫至15℃,通入自制的干燥氯化氫14.5g,通入氯化氫時控制溫度15-20℃,通畢,攪拌20分鐘,接著緩慢通氯氣28.2g,控制通氯氣時溫度15-18℃,通畢,攪拌反應30分鐘。取樣液相,鄰氨基苯甲酸甲酯≤5%

      反應完畢,加水250g,攪拌,有白色固體析出,過濾,烘干得7.5 g,經(jīng)核磁確認為2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯,液相純度93.5%

      濾液用濃氨水調(diào)PH值為4.0-4.5,析出類白至淡黃色結(jié)晶,室溫攪拌30min,抽濾,水淋洗得產(chǎn)品粗品,液相純度95.2%

      粗品加正己烷200ml打漿3h,抽濾,烘干得類白至淡黃色固體49.1g,經(jīng)核磁確認為2-氨基-5氯苯甲酸甲酯,液相純度99.5%,熔點:66-68℃,收率約80%

      3.產(chǎn)品表征

      采用核磁共振譜圖對產(chǎn)品和雜質(zhì)進行了表征

      產(chǎn)品核磁檢測結(jié)果為:1HNMR(300M,CDCl3):δ(ppm)3.88(s,3H,CH3),5.01(s,2H,NH2),6.72(d,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH)

      與標準樣譜圖進行比對,確認為2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯。

      雜質(zhì)核磁檢測結(jié)果為:1HNMR(300M,CDCl3):δ(ppm)3.88(s,3H,CH3),5.01(s,2H,NH2),7.16(d,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH)

      確認為2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯。

      4.結(jié)果與討論

      4.1 氯氣用量的選擇

      氯氣用量的影響如表1

      由于存在副反應,氯氣用量1:1時,反應不夠完全,而氯氣用量增大,副反應產(chǎn)物2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯的生成也加大。由表1可見,氯氣與鄰氨基苯甲酸甲酯摩爾比為1:1.2時產(chǎn)品收率較理想,質(zhì)量也最好。

      4.2 反應時間

      反應時間的影響如表2

      隨著反應時間的延長,2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯的生成量也加大,造成產(chǎn)品收率下降,質(zhì)量變差。經(jīng)實驗監(jiān)測,我們選擇最優(yōu)反應時間為30min。

      4.3 反應溫度

      反應溫度的影響如表3

      我們分別實驗了15℃,25℃,35℃,確定了鄰氨基苯甲酸甲酯5-位氯化的最佳反應溫度為15℃。

      5.結(jié)論

      本研究以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料,以冰醋酸為溶劑,以氯氣、氯化氫為氯化劑進行氯化合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯,經(jīng)過對各反應條件進行優(yōu)化,收率達到80%,液相純度99.5%以上,成本經(jīng)濟可行,適合工業(yè)化,對環(huán)境污染性小。

      參考文獻:

      [1]Chen,Li;Feng,Lichun;Huang,Mengwei;Liu,Yongfu;Wu,Guolong;Wu,Jim Zhen;Zhou,Mingwei,Novel 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives,Patent:US2011/257151A1,2011-10-20

      [2]BARE THOMAS M [US];SPARKS RICHARD B[US]+,Pyridazinedione compounds useful in treating neurological disorders,Patent:US5599814A1,1997-02-04

      [3]REDDY BANDI PARTHASARADHI[IN];REDDY KURA RATHNAKAR[IN];REDDY DASARI MURALIDHARA[IN];REDDY MARUTHI JANAKIRAM [IN];KRISHNA BANDI VAMSI [IN];HETERO RESEARCH FOUNDATION[IN]+,PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES,Patent:US2013/190490A1,2013-07-25

      [4]HETERO RESEARCH FOUNDATION;PARTHASARADHI REDDY,Bandi;RATHNAKAR REDDY,Kura;MURALIDHARA REDDY,Dasari;JANAKIRAM REDDY,Maruthi;VAMSI KRISHNA,Bandi,PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES,Patent:WO2012/46244A1,2012-04-12

      [5]Okabe;Sun Tetrahedron,1995,vol.51,# 7 p.1861 - 1866

      [6]Freundler Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences,1910,vol.150,p.1179

      [7]Pokhodylo,Nazariy T.;Matiychuk,Vasyl S. Journal of Heterocyclic Chemistry,2010,vol.47,# 2 p.415 - 420

      [8]MERCK PATENT GMBH Patent:WO2006/122631?A1,2006

      [9]Takeda Chemical Industries,Ltd. Patent:US5128356?A1,1992

      [10]徐鳳波,張奉志,董建蘭,金艷娟,一種2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制備方法,[P]:CN101575301A,2009

      作者簡介:

      關(guān)松健,女,從事有機合成研究,化工工程師,河北亞諾生物科技股份有限公司。

      (作者單位:河北亞諾生物科技股份有限公司)

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