首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白在預測分化型甲狀腺癌術后轉移中的價值*

彭 慶 鄭 容* 耿建華 魏正茂 樊 容 楊 柯 王 麗 鄭懌青 林 琳

甲狀腺癌是內分泌系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中90%以上是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[1-2]。放射性131I治療是DTC患者主要的治療手段之一，能清除DTC術后殘余正常甲狀腺組織、治療DTC轉移灶等[3]。在生理情況下，甲狀腺濾泡上皮細胞合成Tg，然后將其儲存于濾泡腔內，只有極少量Tg被釋放到人體血液循環(huán)中。因為大部分DTC細胞分化程度較高，也能合成并釋放Tg，所以常將Tg作為監(jiān)測DTC腫瘤復發(fā)、轉移的腫瘤標志物[4-5]。根據(jù)促甲狀腺激素(thyrotropin stimulating hormone，TSH)水平的不同，可將Tg分為刺激性Tg(stimulated thyroglobulin，s-Tg，TSH＞30 μIU/ml刺激狀態(tài)下的Tg)和抑制性Tg(甲狀腺激素替代抑制治療狀態(tài)下的Tg)，s-Tg又分為“清甲”治療成功后s-Tg和首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)。近年來，國內外已有報道ps-Tg預測轉移的研究，國外的多項研究雖然樣本量比較大，但是患者均為西方人群，而國內報道的研究樣本量相對較小。為此，本研究回顧性研究術后首次131I治療前ps-Tg、ps-Tg與促甲狀腺激素(TSH)比值(ps-Tg/TSH比值)ps-Tg/TSH水平對預測DTC術后轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年3月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科收治的首次進行131I治療的261例DTC患者，其中男性103例，女性158例；年齡19～74歲，中位年齡為44歲。根據(jù)DTC有無轉移，將261例DTC患者分為轉移(M1)組(157例)和未轉移(M0)組(104例)。M0組中男性63例，女性94例；平均年齡(45.06±14.29)歲。M1組中男性40例，女性64例；平均年齡(43.86±11.95)歲。兩組患者的年齡及性別差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①患者行甲狀腺全切+頸部淋巴結清掃術后；②術后病理均證實為DTC；③所有DTC患者術后在首次131I治療前需停服甲狀腺激素、低碘飲食4周余，且TSH水平＞30 μIU/ml；④治療前甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平＜115 IU/ml。

(2)排除標準：①術后存在大量甲狀腺組織；②治療前TgAb陽性(TgAb水平＞115 IU/ml)；③嚴重的肝腎功能異常。

1.3 儀器設備

采用Optima NM/CT640型131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像(美國GE公司)；Cobas e601電化學發(fā)光儀(瑞士Roche公司)；Philips IU22型超聲(荷蘭飛利浦公司)；Optima CT660型CT(美國GE公司)。

1.4 檢查方法

兩組患者在131I治療前，均需停服甲狀腺激素、低碘飲食4周，使TSH＞30 μIU/ml時接受首次131I治療。術后首次131I治療前34 d常規(guī)檢測血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、ps-Tg、TgAb和TSH水平、頸胸部CT檢查、頸部超聲以及其他影像學檢查。血清學指標采用Cobas e601型電化學發(fā)光儀檢測。對ps-Tg＞5000 ng/ml、ps-Tg＜0.04 ng/ml及TgAb＜10 IU/ml的結果以5000、0.04、10作為統(tǒng)計數(shù)值。首次131I治療后5～7 d由核醫(yī)學科行放射性131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像。

1.5 DTC患者術后頸部淋巴結轉移及遠處轉移診斷

DTC患者頸部淋巴結轉移及遠處轉移診斷方法：頸部超聲和頸胸部CT檢查及其他影像學檢查、治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、治療后隨診、轉移灶的細胞學或病理和Tg水平。

1.6 觀察與評價指標

治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像結果由2位經驗豐富的醫(yī)師進行判定。

診斷頸部淋巴結轉移及遠處轉移標準：①在治療后行131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像檢查，排除體內生理性放射性攝取、良性攝取和體表放射性污染等，有異常放射性131I濃聚灶者診斷為轉移；②頸部超聲、頸胸部CT及其他影像檢查診斷的轉移灶；③穿刺或手術病理結果診斷為轉移。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，治療前ps-Tg、ps-Tg/TSH比值以及TgAb數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用Mann-whiteney秩和檢驗；采用Spearman等級相關分析未轉移、頸部淋巴結轉移、遠處轉移與治療前ps-Tg及ps-Tg/TSH比值的相關性。建立關于治療前ps-Tg、ps-Tg/TSH比值的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)，取得其最佳診斷臨界值點(diagnostic critical point，DCP)，并分別計算兩者的靈敏度和特異度，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組診斷基本情況

M1組中頸部淋巴結轉移49例，其中18例為淋巴結穿刺細胞學證實，31例為再次術后病理證實；遠處轉移55例，1例骨轉移為手術病理證實，1例肺轉移為穿刺細胞學證實，其余轉移灶由治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、頸胸部CT檢查、其他影像學檢查結果、Tg水平及隨診證實。

2.2 兩組131I治療前血清學指標比較

M0組ps-Tg、ps-Tg/TSH比值的中位數(shù)M及五分位數(shù)間距(P5-P95)分別為2.83 ng/ml(0.119.35 ng/ml)和0.03 ng/μIU(0.000.10 ng/μIU)；M1組分別為45.36 ng/ml(2.85549.32 ng/ml)和0.46 ng/μIU(0.029.17 ng/μIU)；M1組的ps-Tg、ps-Tg/TSH比值水平高于M0組，其差異有統(tǒng)計學意義(U=1310，U=1511；P＜0.05)。治療前M0組TSH和TgAb水平的中位數(shù)M(P5-P95)分別為99.36μIU/ml(40.76162.67μIU/ml)和14.32 IU/ml(10.0080.72 IU/ml)，M1組分別為97.33μIU/ml(38.29168.82 μIU/ml)和14.92 IU/ml(10.0089.27 IU/ml)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(U=8043，U=7372；P＞0.05)，見表1。

2.3 治療前兩組不同轉移情況下ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平比較

本研究中的261例DTC患者中M0組157例，M1組中頸部淋巴結轉移49例，遠處轉移組55例，ps-Tg、ps-Tg/和TSH水平隨著轉移級別的提高而逐漸增高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義(Z=2.31，Z=1.97；P＜0.05)。最后通過Spearman等級相關分析發(fā)現(xiàn)，術后不同轉移分級與ps-Tg、ps-Tg/TSH比值水平呈正相關(r=0.63，r=0.61；P＜0.05)，見表2。

2.4 DTC患者131I治療后ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的ROC曲線分析

DTC患者首次131I治療后57 d行131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、Tg水平、治療前頸部超聲及頸胸部CT檢查結果及其他影像學檢查等判定有無術后轉移，從而制作治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的相關ROC曲線圖，見圖1。

DTC患者131I治療后提示：①ps-Tg對DTC術后患者存在轉移的AUC約為0.92，95%置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)為0.880.95，P=0.00，最佳DCP為11.15 ng/ml，靈敏度和特異度分別為80.2%和99.00%；②ps-Tg/TSH比值對DTC術后患者存在轉移的AUC為0.91，95%CI為0.870.94，P=0.00，最佳DCP為0.12 ng/μIU，靈敏度和特異度分別為82.01%和97.00%；③ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預測頸部淋巴結轉移的AUC分別為0.67和0.66，95%CI分別為0.600.74和0.59～0.72，P=0.00，最佳DCP分別為2.70 ng/ml和0.03 ng/μIU，靈敏度分別為98.00%和89.80%，特異度分別為87.80%和76.40%；④ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預測遠處轉移的AUC分別為0.94和0.94，95%CI分別為0.91～0.97和0.91～0.97，P均=0.00，最佳DCP分別為15.38 ng/ml和0.16 ng/μIU，靈敏度分別為90.90%和90.90%，特異度分別為88.30%和87.40%，見表3。

表1 兩組131I治療前血清學指標的比較[M(P5-P95)]

表2 治療前不同轉移情況下ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的比較[M(P5-P95)]

圖1 DTC患者ps-Tg和ps-Tg/TSH預測轉移的ROC曲線

表3 兩組患者ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平與不同轉移分級的AUC等分析

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌及嗜酸細胞癌合稱為DTC，因DTC細胞分化程度較好，且一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞攝碘、合成及釋放Tg等的功能，臨床上常用131I治療作為DTC患者術后復發(fā)、轉移的治療方法之一，用Tg作為監(jiān)測DTC術后復發(fā)、轉移的有效指標。由于DTC細胞能夠受到TSH的刺激從而合成及釋放Tg[6-8]。DTC患者術后首次131I治療前ps-Tg水平預測術后是否存在轉移，是近年來國內外研究的熱點[9-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在首次131I治療前停服甲狀腺激素且低碘飲食4周后，TSH＞30μIU/ml刺激狀態(tài)下的Tg即ps-Tg水平和ps-Tg/TSH比值能夠在一定程度上預測術后是否存在轉移。本研究通過相關統(tǒng)計分析比較了兩組中的ps-Tg、ps-Tg/TSH比值以及TSH和TgAb水平。同時，還通過Spearman等級相關分析發(fā)現(xiàn)不同轉移分級與治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平呈正相關。最后取得治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的ROC曲線結果發(fā)現(xiàn)，治療前ps-Tg對DTC術后患者存在轉移最佳DCP為11.15 ng/ml；血清ps-Tg/TSH比值對DTC術后患者存在轉移的最佳DCP為0.12 ng/μIU。ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預測頸部淋巴結轉移的DCP為2.70 ng/ml和0.03 ng/μIU；預測遠處轉移的DCP為15.38 ng/ml和0.16 ng/μIU，且本研究結果與多項研究結果相似。Webb等[11]報道，在一項對含有3947例DTC患者的研究中，當ps-Tg水平＜10 ng/ml時，DTC術后存在復發(fā)轉移的幾率明顯減低。Prabhu等[12]研究報道，在排除TgAb陽性DTC患者后，ps-Tg＜1 ng/ml可有效排除DTC轉移，而ps-Tg＞5 ng/ml患者中有26%存在頸外轉移風險。《NCCN美國國立綜合癌癥網絡指南(2016版)》推薦ps-Tg＞10 ng/ml作為預測DTC術后腫瘤復發(fā)的閾值[13]。

陳鵬等[14]研究表明，治療前ps-Tg預測DTC術后遠處轉移的診斷界值為40.60 ng/ml，當ps-Tg＞40.60 ng/ml提示有功能性轉移。本研究M1組遠處轉移中的ps-Tg的DCP為15.38 ng/ml，低于陳鵬等[14]的研究中診斷界值，其原因如下：陳鵬等[14]的研究樣本納入了甲狀腺次全切和術后殘存大量甲狀腺組織的DTC患者，本研究樣本均為甲狀腺全切且術后未見或僅見少量殘余甲狀腺組織，因此DCP會相對較低。本研究中ps-Tg/TSH比值對DTC術后患者存在轉移的最佳DCP為0.16 ng/μIU，低于劉永等[15]研究中ps-Tg/TSH比值預測DTC轉移的臨界值0.24 ng/U，可能是本研究中M1組中的TSH水平的中位數(shù)及95%置信區(qū)間較高，分別為97.33 μIU/ml(74.62117.56 μIU/ml)高于30 μIU/ml，高水平血清TSH會造成ps-Tg/TSH比值偏低。趙騰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與單次、靜態(tài)的血清ps-Tg測量值相比，即使較短間隔內連續(xù)血清ps-Tg值的變化，也可為DTC轉移提供更好的預測參數(shù)。本研究還存在血清ps-Tg水平為單次、靜態(tài)的測量值，其對DTC患者術后預測轉移價值有一定的局限性。由于本研究選取的261例DTC患者例數(shù)相對較小，且不是前瞻性大樣本研究，因此不能更加全面、準確地預測轉移，而中遠處轉移者由病理證實較少，大部分由影像學檢查證實。

4 結論

本研究中，DTC患者術后首次131I治療前血清ps-Tg和ps-Tg/TSH比值在M1組明顯高于M0組，M1組中遠處轉移高于頸部淋巴結轉移，故ps-Tg和ps-Tg/TSH比值可以作為預測轉移的有效指標。