18F-氟代脫氧葡萄糖PET/CT評(píng)價(jià)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療療效及預(yù)后的研究

張 萍 鄧成清 陳昌洋 胡起立

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是臨床最為常見，且治愈高的侵襲性淋巴瘤，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加[1-2]。DLBCL隱匿性強(qiáng)，具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后差異大[3-4]。以18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層與X射線計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)是利用腫瘤組織與正常組織之間對(duì)18F-FDG代謝差異進(jìn)行腫瘤診斷與定位的一種無創(chuàng)功能影像檢查技術(shù)，廣泛應(yīng)用于鼻咽癌、肺癌等常見惡性腫瘤的診斷與評(píng)估，其對(duì)DLBCL也顯示了敏感性和特異性[5-7]。本研究通過分析93例治療前接受18F-FDG PET/CT檢查，并接受至少4個(gè)周期采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案或R-CHOP方案化療的DLBCL患者，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)在療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2016年1月于鹽城市射陽縣人民醫(yī)院初治確診的93例DLBCL患者，按照化療方案的不同將其分為對(duì)照組(67例)和觀察組(26例)。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療，觀察組采用R-CHOP方案化療。

對(duì)照組中男性29例，女性18例；年齡37～72歲，平均年齡 (57.4±11.7)歲；淋巴結(jié)外受累患者30例，累及胃腸道11例；骨髓浸潤9例，咽韋氏環(huán)4例，脾臟3例，肝臟1例、鼻咽12例；淋巴瘤Ann Arbor臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期34例，Ⅲ～Ⅳ期59例；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分中0～1分20例，≥2分27例；國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分中＜3分20例，≥3分27例；有B癥狀31例，無B癥狀17例。

觀察組中男性28例，女性18例；年齡35～74歲，平均年齡(56.3±10.8)歲；淋巴結(jié)外受累患者32例，其中累及胃腸道11例，骨髓浸潤10例，咽韋氏環(huán)5例，脾臟3例，肝臟2例、鼻咽1例；淋巴瘤Ann Arbor臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期17例，Ⅲ～Ⅳ期29例；OG評(píng)分中0～1分25例，≥2分23例；IPI評(píng)分中＜3分19例，≥3分27例；有B癥狀38例，無B癥狀8例。

兩組患者均于治療前完善PET/CT檢查，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，按淋巴瘤Ann Arbor臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[9]再分期。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治經(jīng)骨髓穿刺活檢、病理特征、免疫表型、免疫組織化學(xué)法等證實(shí)為DLBCL患者；②卡氏功能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評(píng)分≥70分；③符合國際衛(wèi)生組織有關(guān)DLBCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④血常規(guī)、血生化、心電圖等檢查正常，無明顯化療禁忌證；⑤完成4個(gè)周期及以上標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案或R-CHOP方案化療；⑥完整的臨床及隨訪資料。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肺、肝及腎功能障礙；②合并代謝性疾病或免疫性疾??；③懷孕或哺乳期婦女。

1.3 設(shè)備與藥物

18F-FDG PET/CT檢查設(shè)備為TF 64-PET/CT(美國GE公司)，GE Xeleris工作站(美國GE公司)；18F-FDG示蹤劑(美國CST公司)。

1.4 檢查方法

兩組患者于PET/CT檢查前4 h禁食，空腹血糖≤10.0 mmol/L。按照5.18 MBq/kg計(jì)算劑量并靜脈注射18F-FDG，平靜休息60～90 min，顯像前排尿，飲水300～500 ml后，取仰臥位。全身PET/CT掃描，掃描層厚及層間距均為5 mm。先進(jìn)行掃描條件管電壓為140 kV，管電流為200 mA的CT投射，然后進(jìn)行PE掃描，以CT數(shù)據(jù)進(jìn)行PET采集數(shù)據(jù)的衰減校正，圖像采用迭代法處理。

1.5 影像分析

由2位高年資副主任核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨(dú)立診斷，意見不同時(shí)由科室集體討論決定。對(duì)每例患者的PET/CT圖像進(jìn)行視覺和半定量分析的SUV，使用GE Xeleris工作站，選取橫斷面上病灶18F-FDG攝取程度最大的層面，以病灶最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)的35%為邊界勾畫閾值，自動(dòng)勾畫病灶的感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并自動(dòng)計(jì)算病灶的SUVmax；當(dāng)病灶的18F-FDG攝取程度較弱時(shí)，根據(jù)同機(jī)體部CT影像上所示最大截面病灶的邊界勾畫ROI，并拷貝至同層面PET影像上，由軟件自動(dòng)計(jì)算該病灶的SUVmax。以病灶攝取18F-FDG的SUV≥2.5為陽性結(jié)果。

1.6 化療方法

(1)對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療：環(huán)磷酰胺750 mg/m2p.o.d1，表阿霉素70 mg/m2p.o.d1，長(zhǎng)春瑞濱1.4 mg/m2p.o.d1，強(qiáng)的松60 mg/m2p.o.tid，每21 d為1個(gè)周期。

(2)觀察組R-CHOP方案化療：在標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2i.v.biw，標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療前2 d給藥。

1.7 觀察指標(biāo)及隨訪

(1)觀察指標(biāo)：觀察患者的年齡、性別、淋巴瘤Ann Arbor臨床分期、B癥狀、淋巴結(jié)外受累、IPI評(píng)分及血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等。①總體生存(overall survival，OS)時(shí)間定義為化療開始至患者死亡(各種原因引起的死亡)或末次隨訪時(shí)間；②無疾病生存(disease free survival，DFS)期定義為化療開始至疾病進(jìn)展或患者死亡(疾病進(jìn)展包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)；③腫瘤特異性生存(disease-specific survival，DSS)時(shí)間定義為化療開始至死亡時(shí)間(DLBCL引起的死亡)；④IPI評(píng)分，年齡＞60歲，分期Ⅲ或Ⅳ期，≥2個(gè)淋巴結(jié)外病變，全身狀態(tài)評(píng)分≥2分，LDH水平升高，總分5分，分?jǐn)?shù)越高患者預(yù)后越差。

圖1 兩組DLBCL 患者不同SUVmax值不同時(shí)間的生存曲線

(2)隨訪：完成治療后的前兩年，每3個(gè)月隨訪1次；之后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、血生化、胸部CT、全腹部CT及骨掃描等檢查。影像學(xué)異常應(yīng)進(jìn)一步檢查明確診斷，記錄腫瘤情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)；Logrank法檢驗(yàn)并進(jìn)行單因素預(yù)后分析，Cox危險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析；Kaplan-Meier法計(jì)算OS、DFS和DSS。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

截止2019年1月，對(duì)兩組DLBCL患者隨訪時(shí)間36～86個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月，隨訪率100%。3年OS、DFS及DSS分別為77.4%、67.0%和73.1%。

2.2 SUVmax評(píng)估預(yù)后的價(jià)值

兩組DLBCL患者SUVmax中位數(shù)值為17.4(6.9～24.7)。以O(shè)S為主要觀察點(diǎn)，當(dāng)SUVmax=14.0時(shí)兩組OS差異最明顯。選取SUVmax=14.0為最佳截?cái)嘀?。SUVmax≤14.0和SUVmax＞14.0時(shí)的OS、DFS和DSS的生存曲線見圖1。

2.3 單因素分析

將兩組患者年齡、性別、淋巴瘤Ann Arbor臨床分期、淋巴結(jié)外受累、B癥狀、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、化療方案和LDH 9個(gè)因素納入單因素分析，結(jié)果顯示分期、淋巴結(jié)外受累、IPI評(píng)分、SUVmax和LDH水平均與OS相關(guān)(x2=12.265，x2=7.228，x2=18.027，x2=0.273，x2=18.027；P＜0.05)。分期、淋巴結(jié)外受累、B癥狀、SUVmax、IPI評(píng)分、化療方案和LDH水平與DFS相關(guān)(x2=1.447，x2=6.697，x2=7.868，x2=14.742，x2=16.027，x2=4.180，x2=7.574；P＜0.05)。影響DSS的因素有分期、淋巴結(jié)外受累、IPI評(píng)分、SUVmax和LDH水平(x2=6.984，x2=6.574，x2=19.027，x2=8.931，x2=4.432；P＜0.05)；R-CHOP方案較CHOP方案可提高3年DFS，但在3年OS和DSS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.739，x2=0.416；P＞0.05)，見表1。

2.4 多因素分析

IPI評(píng)分中包含淋巴結(jié)外受累、分期和LDH水平等因素，在多因素分析時(shí)納入B癥狀、SUVmax和IPI納入多因素分析。結(jié)果顯示SUVmax和IPI均為影響OS、DFS和DSS的獨(dú)立預(yù)后因素(見表2)。

2.5 SUVmax在預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

以SUVmax=14.0為標(biāo)準(zhǔn)分析SUVmax分層的B癥狀、IPI和化療方案。結(jié)果顯示SUVmax有影響Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者DFS的趨勢(shì)，對(duì)OS無影響；對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期患者，SUVmax影響O S；SUVmax影響IPI≥3的患者的OS(見表3)。

表3 兩組DLBCL 患者不同分期SUVmax對(duì)3年生存的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

在對(duì)DLBCL的研究中，Itti等[10]對(duì)114例DLBCL患者化療二周期后復(fù)測(cè)PET-CT，發(fā)現(xiàn)該檢測(cè)方法具有較高的敏感性和特異性，進(jìn)一步證實(shí)FDG PET/CT對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的代謝尤其敏感，是評(píng)價(jià)療效及其預(yù)后的有效手段[11]。但該研究的數(shù)據(jù)均來源于歐美國家，人群的差異是否會(huì)對(duì)研究結(jié)論造成偏倚？我國學(xué)者對(duì)105例DLBCL患者進(jìn)行類似的研究，得到一致的結(jié)論[12]。然而，目前國內(nèi)外的研究均缺乏PET/CT對(duì)預(yù)后的評(píng)估較為系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，基于此，本研究探討SUVmax及病理特征與預(yù)后的相關(guān)性，并進(jìn)一步分層分析SUVmax在評(píng)估預(yù)后中的臨床價(jià)值。

表1 兩組DLBCL 患者3年生存單因素預(yù)后分析(%)

表2 兩組DLBCL 患者3年生存Cox模型多因素預(yù)后分析

SUVmax反映的是腫瘤局部細(xì)胞的代謝狀態(tài)，無法準(zhǔn)確反映機(jī)體所有的腫瘤負(fù)荷。Chihara等[13]發(fā)現(xiàn)化療前SUVmax≥30與SUVmax＜30相比，患者OS率均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在PFS方面無明顯差別。Casasnovas等[14]對(duì)高危DLBCL患者分別在化療前、化療后2周和化療后4周進(jìn)行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)在SUVmax下降到相對(duì)數(shù)值時(shí)，OS和PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。本研究是以O(shè)S為主要觀察點(diǎn)，截取OS差異最顯著的SUVmax數(shù)值，結(jié)論與Casasnovas等[14]一致。

近年來，有學(xué)者提出計(jì)算腫瘤代謝體積來預(yù)測(cè)預(yù)后的理念，如何選擇最優(yōu)最便捷的SUVmax數(shù)值更好的評(píng)估DLBCL患者，尚有待進(jìn)一步研究[15]。本研究中93例DLBCL患者的3年OS、DFS及DSS分別為77.4%、67.0%和73.1%，均高于既往的一些研究結(jié)論，這可能與研究對(duì)象分期早的比例較大有關(guān)[16]。此外，是否存在基因特性導(dǎo)致亞洲人群的DLBCL患者預(yù)后情況優(yōu)于歐美國家，有待分子水平進(jìn)一步深入研究。

CLBCL的腫瘤生物學(xué)特性決定其預(yù)后的異質(zhì)性，分子水平用以評(píng)估預(yù)后也是目前研究的熱點(diǎn)，但尚缺乏定論[17-18]。受客觀條件影響，在臨床廣泛開展存在一定難度，直觀有效的臨床病理指標(biāo)，更能直接指導(dǎo)臨床的治療。IPI評(píng)分是根據(jù)年齡、Ann Arbor臨床分期、淋巴結(jié)外受累、體能狀態(tài)和LDH等5個(gè)因素進(jìn)行綜合判定，本研究發(fā)現(xiàn)，分期、淋巴結(jié)外受累、IPI評(píng)分和LDH水平影響預(yù)后，Cox多因素回歸分析顯示IPI評(píng)分也是DLBCL的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)果直接表明即使IPI評(píng)分不能充分表明腫瘤分子生物學(xué)本質(zhì)，通過IPI評(píng)分對(duì)危險(xiǎn)度分層，可以有效判定預(yù)后[19-20]。SUV值是PET/CT主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)SUVmax是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因子，也是評(píng)估預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，表明DLBCL患者腫瘤細(xì)胞的增殖與SUVmax存在一定相關(guān)性[21]，這與Mylam等[22]的研究結(jié)果一致，但具體SUVmax評(píng)估預(yù)后的臨界值仍在研究中。在以SUVmax進(jìn)一步分層分析結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期、IPI≥3的DLBCL患者，SUVmax≤14.0的OS明顯高于SUVmax＞14.0；對(duì)Ann Arbor臨床分期分組中，SUVmax有影響DFS和DSS的趨勢(shì)，SUVmax值越高，越容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論與Park等[23]的研究類似，也驗(yàn)證PET/CT可以有效對(duì)DLBCL患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

4 結(jié)論

在PET/CT的SUVmax分層影響DLBCL患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax可能是影響DLBCL患者化療后OS、DFS及DSS的有效預(yù)后因素之一，但仍需要更大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、多中心及前瞻性的研究做進(jìn)一步驗(yàn)證。