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    線粒體自噬在腫瘤干細(xì)胞中作用的研究進(jìn)展*

    2020-05-23 05:59:22黃基峰張怡晏琛
    中國腫瘤臨床 2020年5期
    關(guān)鍵詞:干性線粒體干細(xì)胞

    黃基峰 張怡 晏琛

    腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)是腫瘤細(xì)胞中的一群特殊細(xì)胞,具有自我復(fù)制、多細(xì)胞分化和治療的抵抗能力[1]。CSCs被認(rèn)為是腫瘤治療失敗、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵原因。自噬是將細(xì)胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解的生理過程,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[2]。線粒體自噬是一種靶向線粒體的選擇性自噬,在維持線粒體穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。線粒體自噬是細(xì)胞分化過程中的一個固有組成部分,如從受精卵中去除父系線粒體,以及在紅細(xì)胞成熟和肌肉分化過程中去除多余的線粒體[3]。此外,線粒體自噬還被認(rèn)為是干細(xì)胞分化及細(xì)胞重編程的關(guān)鍵調(diào)控因素[4]。

    異常的線粒體自噬可以導(dǎo)致細(xì)胞代謝、細(xì)胞分化、炎癥調(diào)控及DNA損傷修復(fù)等生理活動紊亂,上述均與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[3]。線粒體自噬一方面可以通過清除受損的線粒體發(fā)揮腫瘤抑制作用,另一方面還可以促進(jìn)腫瘤的存活與治療抵抗[1,5]。線粒體自噬在CSCs中起到重要調(diào)控作用,本文旨在介紹線粒體自噬在CSCs中發(fā)揮的作用及其潛在機(jī)制。

    1 線粒體自噬的啟動與調(diào)節(jié)

    線粒體是調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞信號和細(xì)胞凋亡的重要細(xì)胞器[6]。為了維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出復(fù)雜的線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)[6]。線粒體自噬作為線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)中的一項(xiàng)重要機(jī)制,可以通過選擇性自噬降解過多或受損的線粒體,以應(yīng)對各種刺激[7]。自噬是一種重要的分解代謝途徑,其降解溶酶體中的蛋白質(zhì)或其他細(xì)胞成分。與傳統(tǒng)的非選擇自噬不同,線粒體自噬選擇性地靶向由線粒體自噬受體標(biāo)記的線粒體(圖1)。這些受體系統(tǒng)主要包括Parkin/PINK1受體系統(tǒng)、微管相關(guān)蛋白I輕鏈3(microtubuleassociated protein 1 light chain 3,LC3)相互作用區(qū)(LC3 interaction region,LIR)受體系統(tǒng)(如BNIP3、BNIP3L、FUNDC1)和脂質(zhì)介導(dǎo)系統(tǒng)(如神經(jīng)酰胺)[4,7]。

    圖1 線粒體自噬過程的模式

    1.1 Parkin/PINK1

    PINK1作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,是目前研究最為廣泛的一種線粒體自噬受體蛋白[1]。PINK1在維持線粒體形態(tài)、功能以及對受損線粒體的選擇性降解中發(fā)揮重要作用[8-9]。當(dāng)線粒體受損時,PINK1積聚在線粒體表面,并將E3泛素連接酶Parkin磷酸化后招募到去極化的線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM),OMM上的幾種蛋白通過泛素化啟動線粒體自噬,泛素化的外膜蛋白募集銜接蛋白并與LC3家族蛋白結(jié)合以完成線粒體自噬[8,10]。健康的線粒體可以通過PINK1降解機(jī)制避免線粒體自噬啟動[11]。目前,已知Parkin由PARK2基因編碼,PINK1由PARK6基因編碼,其表達(dá)受到多種基因產(chǎn)物的調(diào)控,具體調(diào)控途徑仍有待進(jìn)一步研究[8]。

    1.2 BNIP3/BNIP3L

    BNIP3、BNIP3L 均屬于Bcl-2 蛋白家族成員,是僅含有BH-3 結(jié)構(gòu)域的BH3-only 亞族,介導(dǎo)不依賴PINK1的線粒體自噬[12]。BNIP3 及BNIP3L 為低氧誘導(dǎo)的尾部錨定蛋白,通過羧基末端跨膜區(qū)整合入OMM,并將氨基末端延伸到胞質(zhì)中與LC3 家族蛋白相互作用[3]。在缺氧條件下,缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)可以上調(diào)BNIP3及BNIP3L的表達(dá)水平,此外P53也能夠直接激活BNIP3及BNIP3L表達(dá),進(jìn)而啟動線粒體自噬[13-14]。

    1.3 FUNDC1

    FUNDC1 為另一種被缺氧激活的線粒體自噬受體蛋白,其是一個定位于線粒體外膜上的三次跨膜蛋白。在低氧刺激下,F(xiàn)UNDC1通過LIR結(jié)構(gòu)域與活化后的LC3相互作用,隨后募集自噬體包裹被標(biāo)記的線粒體,進(jìn)而調(diào)控線粒體自噬。研究表明,F(xiàn)UNDC1與動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein-1,Drp-1)之間的相互作用對缺氧誘導(dǎo)的線粒體自噬至關(guān)重要,通過阻斷FUNDC1 與Drp-1 相互作用可抑制FUNDC1 誘導(dǎo)的線粒體自噬[3,15]。此外,F(xiàn)UNDC1 對線粒體自噬的調(diào)控還受到LIR 結(jié)構(gòu)與周圍氨基酸殘基磷酸化的嚴(yán)格調(diào)節(jié)[3,15]。

    2 線粒體自噬的生物學(xué)作用

    線粒體自噬與各種生理過程和疾病有因果關(guān)系,參與到心肌缺血損傷、帕金森病、衰老和記憶性自然殺傷細(xì)胞的存活等生理病理過程[8,10,16-17]。研究表明,BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬可以通過清除受損的線粒體,對腎臟和心臟缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用[16,18]。FUNDC1 也可在局部缺血的組織(如心臟)中被激活并介導(dǎo)線粒體自噬,從而避免缺血缺氧應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞凋亡[19]。BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬是維持紅細(xì)胞數(shù)量和紅細(xì)胞成熟末期清除線粒體所必需的[20]。研究表明,PINK1及Parkin基因突變導(dǎo)致的線粒體損傷與帕金森病發(fā)病有關(guān)[8]。此外,抑制PINK1 介導(dǎo)的線粒體自噬可以顯著降低干細(xì)胞重編程的效率[1],敲除造血干細(xì)胞(hemopoietic stem cell,HSC)中PINK1基因的表達(dá)會抑制其介導(dǎo)的線粒體自噬從而損害HSC的自我更新能力[11]。

    3 線粒體自噬在CSCs中的作用

    在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中,線粒體的調(diào)控起到重要作用[21]。作為線粒體質(zhì)量控制的重要機(jī)制,線粒體自噬在腫瘤發(fā)生的早期發(fā)揮著抑癌作用,然而在已經(jīng)形成的腫瘤中又可以起到促癌作用[22]。如缺少BNIP3 介導(dǎo)的線粒體自噬會引起受損線粒體積聚、ROS產(chǎn)生過多,最終導(dǎo)致乳腺癌的進(jìn)展[23]。但也有研究表明,低氧情況下食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中BNIP3表達(dá)上調(diào)并誘導(dǎo)保護(hù)性線粒體自噬[1];肝癌細(xì)胞中BNIP3 介導(dǎo)的線粒體自噬起到抗凋亡的促癌作用[24]。雖然近年來越來越多的研究表明線粒體自噬在腫瘤中具有促癌作用,但是針對腫瘤中的特殊群體—CSCs,線粒體自噬發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明(圖2)。

    圖2 線粒體自噬在腫瘤干細(xì)胞中的作用模式

    3.1 線粒體自噬與CSCs的干性維持

    CSCs被認(rèn)為是具有干細(xì)胞特性(干性)的一類腫瘤細(xì)胞,在維持CSCs 的干性中線粒體自噬起到重要作用[25]。如在腦CSCs的干性維持中,腦CSCs通過激活細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)依賴的線粒體Drp-1 來促進(jìn)線粒體自噬。線粒體自噬通過清除損傷線粒體、減少細(xì)胞死亡,維持腦CSCs 的自我更新和生長[26]。在急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)中,線粒體自噬具有維持白血病干細(xì)胞(leukemia stem cells,LSCs)干性的促癌作用[27]。通過線粒體自噬,LSCs 獲得更低的能量代謝率和ROS 生成量。研究表明,LSCs 通過調(diào)控AMP 依賴的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)途徑增加與線粒體裂變相關(guān)的線粒體裂變1蛋白(mitochondrial fission 1 protein,F(xiàn)IS1)的表達(dá)[27-28]。阻斷FIS1基因表達(dá)可抑制糖原合成激酶-3β(glycogen synthetase kinase-3β,GSK-3β)活性進(jìn)而阻斷線粒體自噬途徑,這使得LSCs 逐漸喪失干性[27],使用GSK-3β 抑制劑靶向AMPK/FIS1/GSK-3β 介導(dǎo)的線粒體自噬軸有可能成為AML根治的策略。

    還有研究表明,在腫瘤形成之前,線粒體自噬對正常干細(xì)胞可以起到抑癌作用,線粒體自噬缺失導(dǎo)致肝干細(xì)胞向CSCs的惡性轉(zhuǎn)變[29-30]。自噬缺失導(dǎo)致肝干細(xì)胞功能缺陷,增加受損線粒體和線粒體ROS的積累、抑制DNA的同源重組損傷修復(fù)途徑,肝干細(xì)胞進(jìn)而發(fā)生惡變[30]。但在腫瘤CSCs形成之后,肝CSCs中線粒體自噬可清除與線粒體共定位的抑癌基因p53,阻止磷酸化的p53與轉(zhuǎn)錄因子Nanog的啟動子結(jié)合,Nanog結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Oct4和Sox2后正常表達(dá),使得腫瘤干細(xì)胞維持自行更新能力,從而維持肝CSCs的增殖[1]。線粒體自噬對肝CSCs的促癌作用是p53依賴性的,在p53缺失的肝CSCs中并無類似改變[1,31]。

    在CSCs的干性維持過程中,線粒體自噬起到了降解受損線粒體、降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平、降解清除線粒體上的抑癌基因等促癌作用。CSCs的干性維持使得腫瘤細(xì)胞保存了自我更新與增殖分化能力,促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。同時,研究表明線粒體分裂相關(guān)的Drp1和F1S1蛋白參與了線粒體自噬的調(diào)控,線粒體動力學(xué)的改變在線粒體自噬調(diào)控中也發(fā)揮重要作用。

    3.2 線粒體自噬與CSCs的代謝重編程

    線粒體是細(xì)胞內(nèi)的能量代謝工廠,具有產(chǎn)生能量及合成生物分子等功能[6]。研究表明,通過調(diào)節(jié)線粒體數(shù)量與活性進(jìn)行代謝重編程是CSCs的一個關(guān)鍵特征,此過程調(diào)控了CSCs的干性、治療抵抗以及侵襲轉(zhuǎn)移等能力[6,32]。與正常干細(xì)胞依賴氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)作為主要能量來源不同,CSCs 表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝可塑性,即CSCs 可以在OXPHOS 和糖酵解兩種代謝表型之間切換,以維持干性、促進(jìn)腫瘤的生長[33]。在這一過程中,CSCs可能根據(jù)細(xì)胞生存需求,通過線粒體自噬進(jìn)行代謝重塑并轉(zhuǎn)化成糖酵解或OXPHOS 表型,完成代謝重編程,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[4]。

    二氯乙酸(dichloroacetate,DCA)是一種已知的抗腫瘤藥物,通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶將細(xì)胞代謝從無氧糖酵解轉(zhuǎn)化為OXPHOS,CSCs 對DCA 的處理相比普通腫瘤細(xì)胞更為敏感[34]。DCA處理促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A,后者進(jìn)入三羧酸循環(huán)并為線粒體氧化磷酸化提供燃料,隨著丙酮酸氧化增強(qiáng),ROS的產(chǎn)生增多并為線粒體呼吸鏈轉(zhuǎn)移更多還原當(dāng)量,形成惡性循環(huán)[34]。顯著上升的ROS水平伴隨著線粒體自噬標(biāo)記物L(fēng)C3B-Ⅱ(microtubule-associated protein 1 light chain 3B-Ⅱ)的上調(diào),表明線粒體自噬參與對抗DCA 的CSCs 毒性作用之中。線粒體自噬作為線粒體質(zhì)量控制方式之一,很可能參與CSCs 對代謝變化的代償,并保護(hù)CSCs 適應(yīng)代謝轉(zhuǎn)變[34],促進(jìn)CSCs 存活。線粒體自噬與CSCs 代謝之間的相互影響機(jī)制亟需更多研究,通過調(diào)控線粒體自噬,有望將調(diào)控CSCs代謝作為治療CSCs的新策略。

    3.3 線粒體自噬與CSCs的治療抵抗

    CSCs 被認(rèn)為是腫瘤的治療抵抗關(guān)鍵因素之一[2]。研究表明,LSCs 對傳統(tǒng)化療藥物存在耐藥性,存活的LSCs 為AML 復(fù)發(fā)的常見原因[27]。線粒體自噬在化療過程中往往起到細(xì)胞保護(hù)作用,因此可能成為針對CSCs耐藥性的潛在靶點(diǎn)。采用抗腫瘤藥物阿霉素刺激大腸癌細(xì)胞后,大腸CSCs 中線粒體自噬水平顯著上升,而抑制線粒體自噬后可增強(qiáng)阿霉素的敏感性[35]。在化療過程中,線粒體自噬可幫助CSCs 抵抗由化療藥物導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡,進(jìn)而產(chǎn)生化療耐藥性。逆轉(zhuǎn)這一保護(hù)機(jī)制,可能成為解決CSCs化療耐藥性的途徑之一。

    還有研究表明,口腔鱗狀細(xì)胞CSCs 中升高的線粒體自噬水平與對順鉑耐藥呈正相關(guān)[36-37]。順鉑刺激后產(chǎn)生的耐藥FaDu 細(xì)胞具有干細(xì)胞樣特征,在這種腫瘤細(xì)胞中觀察到較高的自噬通量與線粒體自噬水平,并且這些細(xì)胞還高表達(dá)CD44、多藥耐藥性蛋白ABCB1(ATP-binding cassette subfamily B member 1)和解聚素金屬酶蛋白17(a disintegrin and metalloprotease 17,ADAM17)[36]。而抑制線粒體自噬導(dǎo)致CSCs干性的喪失及CD44、ABCB1 和ADAM17 的表達(dá)降低[36]。上述研究提示,增強(qiáng)的線粒體自噬可通過借助耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)來維持CSCs 的存活,從而促進(jìn)腫瘤的化療耐藥性形成。

    4 展望

    CSCs的治療抵抗以及腫瘤復(fù)發(fā)為腫瘤治療中的難點(diǎn)。在CSCs中線粒體自噬發(fā)揮促進(jìn)干性維持、代謝重編程及治療抵抗等多種作用。因此,在腫瘤中使用靶向調(diào)控線粒體自噬的藥物可能是改善CSCs治療抵抗性并清除CSCs的治療手段。在今后的研究中,需要對線粒體自噬在CSCs起源和治療抵抗性中的可能機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究。

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