同期放化療對(duì)比單純放療治療非高發(fā)區(qū)T1～2N1M0期鼻咽癌遠(yuǎn)期療效觀察

孫學(xué)明 吳慧 盧曉旭 黃蓉

放射治療是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌的主要治療方法。在常規(guī)二維放射治療（two-dimensional conventional radiotherapy，2D-CRT）時(shí)代，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示［1-3］，對(duì)于早期（即T1～2N0～1M0期）鼻咽癌患者，單純放療可取得較好的療效，但不同亞組預(yù)后卻不盡相同，其中N1期患者預(yù)后最差。來(lái)自于高發(fā)區(qū)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究［4］顯示，相對(duì)于單純放療，同期放化療可顯著提高Ⅱ期鼻咽癌患者10年總生存率（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（progress free survival，PFS）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對(duì)于T1～2N1M0期鼻咽癌患者采用放化綜合治療。但是以上研究多來(lái)自于鼻咽癌高發(fā)區(qū)，來(lái)自于非高發(fā)區(qū)的研究并不多見(jiàn)。隨著適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherpy，IMRT）技術(shù)應(yīng)用于臨床，鼻咽癌的療效顯著提高［5-6］。對(duì)于非高發(fā)區(qū)T1～2N1M0期鼻咽癌患者，在IMRT的基礎(chǔ)上，同期化療的加入能否進(jìn)一步改善患者預(yù)后需要進(jìn)行研究。本研究通過(guò)回顧性配對(duì)分析對(duì)比同期放化療和單純放療治療T1～2N1M0期鼻咽癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年1月至2015年12月于河南省腫瘤醫(yī)院初治并經(jīng)病理確診為鼻咽癌的患者。入組條件：KPS 評(píng)分≥70 分；確診時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按照第7 版UICC/AJCC 分期為T1～2N1M0 期；均接受單純IMRT或IMRT聯(lián)合同期化療，行同期化療者均完成≥2個(gè)療程。共163例患者符合上述入組條件，其中行單純放療62 例，同期放化療101 例。以年齡、性別、分期為配對(duì)因素進(jìn)行1：1個(gè)體匹配，從單純放療組及同期放化療組中篩選出滿足匹配條件的患者各51 例，形成51對(duì)最終數(shù)據(jù)。兩組患者的臨床資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 全組病例均接受根治性IMRT。靶區(qū)及敏感器官具體勾畫(huà)與IMRT 計(jì)劃評(píng)價(jià)及確認(rèn)方法按照2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)執(zhí)行［7］。給予鼻咽大體腫瘤體積（gross target volume of nasopharynx，GTVnx）70 Gy，頸部淋巴結(jié)（gross target volume of neck node，GTVnd）68～70 Gy，臨床靶體積-1（clinical target volume，CTV1）60 Gy，CTV2 50～54 Gy，每周5次，共32～33次。

1.2.2 化學(xué)治療 同期放化療組51例患者放療期間接受全身靜脈化療。化療方案為順鉑（DDP）3 周方案（DDP 80 mg/m2d1），中位療程數(shù)為2 個(gè)療程（45 例患者完成2個(gè)療程，6例患者完成3個(gè)療程）。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)國(guó)際常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第3版（commom terminology criteria for adverse events 3.0，CTCAE 3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，放療期間每周評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析按照治療期間不良反應(yīng)的最大值評(píng)價(jià)。于放療結(jié)束時(shí)、放療結(jié)束后3個(gè)月依據(jù)臨床癥狀、體格檢查、鼻咽纖維鏡及鼻咽+頸部MRI結(jié)果評(píng)價(jià)近期療效，依據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.4 隨訪 分別于治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后1個(gè)月和治療后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。以后3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1 次。治療后3～5年內(nèi)，每6 個(gè)月隨訪1 次。5年之后，每年隨訪1 次。全組病例隨訪10～114 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為75個(gè)月。隨訪率95.1%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)分組資料比較行χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier 計(jì)算生存率，Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；用Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)比模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比及進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 102例鼻咽癌患者不同治療模式臨床特征 例

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

全部治療結(jié)束時(shí)，單純放療組48例鼻咽病灶完全緩解（complete response，CR），3 例部分緩解（partial response，PR），頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)CR 47例，PR 4例。同期放化療組鼻咽病灶CR 45例，PR 6例，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)CR 48例，PR 3例。3個(gè)月后復(fù)查所有患者鼻咽及頸部病灶全部CR。兩組均無(wú)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）患者。兩組全部治療結(jié)束時(shí)鼻咽及頸部病灶療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.097，P=0.295；χ2=0.708，P=0.400）。

全組5年OS、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（local recurrence free survival，LRFS）、無(wú)區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（regional recurrence free survival，RRFS）、DMFS 分別為94.1%、93.6%、96.7%、90.9%。全組患者中，共15 例治療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或（和）局部區(qū)域復(fù)發(fā)。其中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。單純放療組與同期放化療組相比，5年OS（95.9%vs.92.2%，χ2=0.018，P=0.894）、LRFS（94.1%vs. 93.3%，χ2=0.001，P=0.976）、RRFS（95.8%vs. 97.6% ，χ2=0.319，P=0.572）、DMFS（91.4%vs. 90.2%，χ2=0.132，P=0.716），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.2 不良反應(yīng)

所有患者均完成全部治療。治療期間，同期放化療組最常見(jiàn)≥3 級(jí)急性不良反應(yīng)分別為嘔吐20 例（39.2%）、急性黏膜炎20例（39.2%）、中性粒細(xì)胞減少10 例（19.6%）和白細(xì)胞減少7例（13.7%）。單純放療組最常見(jiàn)≥3 級(jí)急性不良反應(yīng)是急性黏膜炎7 例（13.7%）。同期放化療組3～4級(jí)嘔吐、中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降、急性黏膜炎以及1～2級(jí)血紅蛋白下降的發(fā)生率較單純放療組顯著升高。兩組放療期間急性不良反應(yīng)比較見(jiàn)表2。

圖1 兩組5年各項(xiàng)生存曲線比較

表2 兩組放療期間急性不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

早期鼻咽癌是指臨床分期為T1～2N0～1期的患者。來(lái)自于2D-CRT時(shí)代的多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，早期鼻咽癌患者中，不同亞組之間的療效并不相同。Xiao等［1］研究顯示，T2、N1期是早期鼻咽癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素。Chua 等［2］發(fā)現(xiàn)T1～2N1 期患者5年和10年DMFS 顯著低于T2N0 期患者。而在基于IMRT的研究中，He等［8］研究顯示在Ⅱ期患者中，N1期患者預(yù)后較差，其中T2N1 期患者預(yù)后最差。蘇勝發(fā)等［5］對(duì)于198 例早期鼻咽癌的研究發(fā)現(xiàn)，雖然T1N0、T2N0、T1N1、T2N1期患者5年DMFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在治療失敗的12例患者中9例為T1～2N1期患者。由此可見(jiàn)，在早期鼻咽癌患者中T1～2N1期患者預(yù)后較差，在該組患者的治療中加入同期化療能否提高療效也已成為目前研究的熱點(diǎn)。

Chan等［9］研究顯示，同期放化療聯(lián)合輔助化療明顯改善了無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌患者的OS。NCCN指南中也推薦對(duì)于除T1N0M0期以外的鼻咽癌患者采用放化綜合治療。但是在實(shí)際的臨床工作中，T1～2N1 期患者是否使用化療仍存在爭(zhēng)議。在2D-CRT時(shí)代，多個(gè)回顧性分析［1-3，6］均建議在N1期患者的治療中加入化療以進(jìn)一步改善預(yù)后。來(lái)自于鼻咽癌高發(fā)區(qū)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床研究［4］入組230 例Ⅱ期鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，同期放化療組患者10年OS、PFS、DMFS 分別為83.6%、76.7%、94.0%，較單純放療組顯著提高。但是該研究采用的分期系統(tǒng)為鼻咽癌92中國(guó)分期，與目前廣泛采用的UICC分期差別較大，可能對(duì)最終的結(jié)果產(chǎn)生影響。IMRT 應(yīng)用于臨床后，鼻咽癌療效顯著提高。蘇勝發(fā)等［5］回顧性研究認(rèn)為，相較于2D-CRT，IMRT 使早期患者5年生存獲益提高了10%左右。一項(xiàng)回顧性分析242 例采用IMRT的Ⅱ期鼻咽癌患者［10］，同期放化療組和單純放療組的各項(xiàng)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu等［11］的Meta結(jié)果也顯示，對(duì)于Ⅱ期患者，同期放化療組與單純放療組患者的OS、PFS、RFS、DMFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同期化療的加入并未改善患者預(yù)后。但以上研究多數(shù)來(lái)自于鼻咽癌高發(fā)區(qū)，來(lái)自非高發(fā)區(qū)的研究并不多見(jiàn)。Kang等［12］的研究回顧性分析了來(lái)自非高發(fā)區(qū)的Ⅱ期鼻咽癌患者，其中單純放療34例、放療聯(lián)合輔助化療7例、同期放化療80例、同期放化療聯(lián)合輔助化療17例，結(jié)果顯示，同期化療的加入使患者5年LRFS和PFS顯著提高。本組病例均來(lái)自于中國(guó)鼻咽癌非高發(fā)區(qū)，回顧性收集經(jīng)IMRT治療的T1～2N1期鼻咽癌患者，以年齡、性別、分期為配對(duì)因素進(jìn)行嚴(yán)格配對(duì)，以消除潛在的混雜偏倚。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，全組5年OS、LRFS、RRFS、DMFS 分別為94.1%、93.6%、96.7%、90.9%。同期放化療組與單純放療組治療結(jié)束時(shí)療效及5年各項(xiàng)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與來(lái)自于高發(fā)區(qū)的結(jié)果相似，而與Kang等［12］報(bào)道非高發(fā)區(qū)的結(jié)果不同，考慮可能的原因是，在Kang 等［12］的研究中僅56.5%的患者放療采用IMRT 技術(shù)，其余均為行2D-CRT 及三維適形放療（3-dimensional conformal RT，3D-CRT）的患者，不同的治療技術(shù)帶來(lái)的療效也不盡相同。在2DCRT時(shí)期，同期化療的療效獲益主要通過(guò)其放射增敏作用來(lái)提高局部控制率從而提高療效［13］，因此，基于2D-CRT 技術(shù)的研究結(jié)果多顯示同期化療可顯著改善患者預(yù)后。而IMRT 技術(shù)則通過(guò)改善靶區(qū)劑量覆蓋，提高腫瘤組織劑量，從而提高局部控制率，使鼻咽癌患者獲益［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)單純放療組患者5年LRFS 為94.1%，RRFS 為95.8%，與 其他研究［10］結(jié)果相似。因此，在IMRT已取得了如此高的局部區(qū)域控制率的基礎(chǔ)上，同期化療的加入也許已無(wú)法進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，在急性不良反應(yīng)反面，同期放化療組3～4 級(jí)嘔吐、白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、黏膜炎以及1～2級(jí)血紅蛋白下降的發(fā)生率顯著高于單純放療組。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，同步放化療組治療期間3～4級(jí)白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降等反應(yīng)發(fā)生率較單純放療組顯著升高。Liu 等［11］研究得到相似的結(jié)果。由此可見(jiàn)，在IMRT 的基礎(chǔ)上，同期化療不僅未給患者帶來(lái)生存獲益，相反卻使急性不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高，影響患者對(duì)治療的耐受性。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，對(duì)于非高發(fā)區(qū)T1～2N1M0期鼻咽癌患者，同期化療的加入并未明顯改善患者預(yù)后，卻明顯增加了急性不良反應(yīng)的發(fā)生率。但因本研究為回顧性研究，具體的結(jié)果尚待進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床研究加以證實(shí)，以期早期鼻咽癌患者的治療提供更合理的方案。