子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤3例臨床病理分析

邢 澄，陳文靜，陳 娜，廖燕霞，張江宇

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)屬間葉源性腫瘤，在組織學(xué)和免疫表型上具有特征性的表現(xiàn)。PEComa腫瘤家族包括血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)、淋巴管肌瘤病(lymphangiolein-myomatosis, LAM)、肺透明細(xì)胞“糖”瘤(clear cell “sugar”tumor, CCST)、透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞性腫瘤(clear cell myomelanocytic tumor, CCMMT)和少見(jiàn)的發(fā)生于盆腹腔、消化道、皮膚等部位的非特殊類型PEComa。女性生殖系統(tǒng)的PEComa多發(fā)生于宮體，發(fā)病率低，惡性者尤為少見(jiàn)。本文現(xiàn)報(bào)道3例子宮PEComa(其中1例惡性)，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2014年4月～2018年8月廣東省婦幼保健院存檔的手術(shù)切除并經(jīng)病理確診的3例PEComa標(biāo)本。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片及染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。抗體包括HMB-45、Melan-A、SMA、Caldesmon、TFE-3、desmin、CD10、CD117、Ki-67、S-100蛋白，均購(gòu)自福州邁新公司，并設(shè)陰陽(yáng)性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 例1：灰褐色破碎組織一堆，大小4 cm×3 cm×1.5 cm。例2：灰褐色碎塊組織一堆，直徑合計(jì)約3 cm，切面灰白、灰褐色。例3：送檢全子宮，大小16 cm×11 cm×8 cm，肌壁厚0.6～8 cm，切開(kāi)見(jiàn)灰白、灰黃色結(jié)節(jié)1個(gè)，大小13 cm×8 cm×7 cm，切面實(shí)性，灰黃色，質(zhì)軟，呈魚肉樣(圖1)。

2.2 鏡檢 例1：腫瘤內(nèi)可見(jiàn)大小不等的厚壁血管，部分腫瘤細(xì)胞核呈卵圓形，胞質(zhì)透亮，圍繞血管呈推擠式生長(zhǎng)，部分呈舌狀浸潤(rùn)肌層，未見(jiàn)明顯核分裂象及壞死。例2：鏡下見(jiàn)腫瘤由梭形和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，上皮樣細(xì)胞胞質(zhì)透明至嗜酸性，胞核小、圓形，未見(jiàn)核分裂象及壞死。例3：鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞由上皮樣細(xì)胞組成，胞質(zhì)豐富，透亮至嗜酸性，彌漫圍繞血管生長(zhǎng)，瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂象偶見(jiàn)，脈管內(nèi)見(jiàn)瘤栓(圖2～4)。

2.3 免疫表型 本組3例瘤細(xì)胞HMB-45均陽(yáng)性(圖5)，2例SMA、Caldesmon陽(yáng)性，Melan-A、TFE-3、desmin、CD10、CD117和S-100均陰性，Ki-67增殖指數(shù)5%～30%(圖6)。

2.4 病理診斷 例1：子宮頸PEComa；例2：子宮體PEComa；例3：子宮體惡性PEComa。

3 討論

1992年Bonetti等[1]首次提出血管周上皮樣細(xì)胞的概念。WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中定義PEComa為“一種具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的間葉源性腫瘤，瘤細(xì)胞局灶與血管壁有關(guān)，并常表達(dá)色素細(xì)胞和平滑肌標(biāo)記”。PEComa是一個(gè)腫瘤家族，包括AML、LAM、CCST、CCMMT及非特殊類型PEComa(發(fā)生于消化道、泌尿生殖道等)。子宮是女性生殖道PEComa最好發(fā)的部位之一，惡性罕見(jiàn)。

3.1 臨床特征 子宮PEComa發(fā)病年齡分布較廣，國(guó)內(nèi)報(bào)道43例，平均年齡為42歲(20～67歲)。多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)過(guò)多、下腹疼痛或腹部腫塊。影像學(xué)檢查多診斷為子宮肌瘤。本組例1、2超聲檢查均提示宮腔內(nèi)實(shí)性占位聲像，考慮黏膜下肌瘤。例3盆腔內(nèi)巨大實(shí)性腫塊，考慮卵巢性索間質(zhì)腫瘤?；仡櫧陣?guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道并結(jié)合本組3例，對(duì)30例子宮PEComa的臨床病理特征進(jìn)行總結(jié)，詳見(jiàn)表1。

①②③④⑤⑥

圖1 子宮肌壁間見(jiàn)結(jié)節(jié)1個(gè)，大小13 cm×8 cm×7 cm，切面灰白、灰黃色，實(shí)性，質(zhì)軟 圖2 腫瘤細(xì)胞梭形或上皮樣，呈片狀分布，胞質(zhì)豐富、透亮至嗜酸性 圖3 上皮樣細(xì)胞圍繞在血管周圍，呈巢狀或片狀排列，細(xì)胞異型性顯著，間質(zhì)中血管豐富 圖4 腫瘤伴出血、壞死，血管內(nèi)見(jiàn)瘤栓 圖5 腫瘤細(xì)胞HMB-45陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)約30%，EnVision兩步法

表1 本組及文獻(xiàn)報(bào)道的30例子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤臨床病理特征

3.2 病理特征 腫瘤好發(fā)于子宮體，多為肌壁間單發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性或囊實(shí)性，少數(shù)發(fā)生于子宮頸、外陰、闊韌帶等處。腫瘤直徑多為2～5 cm，有文獻(xiàn)報(bào)道最大徑達(dá)30 cm。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道最大徑為本組，達(dá)13 cm(例3)。腫瘤切面呈灰白、灰紅色，質(zhì)中，邊界清楚，無(wú)完整包膜，大多為推擠性生長(zhǎng)。瘤細(xì)胞呈多邊形、圓形，胞質(zhì)透明至輕度嗜酸性，呈束狀或巢狀排列，常呈放射狀圍繞血管分布。梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞可混合存在，通常以上皮樣細(xì)胞為主[2]?？梢?jiàn)多核巨細(xì)胞，核分裂象0～11個(gè)/50 HPF。少數(shù)腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂象增多，局灶壞死，提示預(yù)后不佳[3]。間質(zhì)血管有明顯特征和診斷價(jià)值，血管可為缺乏彈力層的厚壁血管，也可以是樹(shù)枝狀或似血竇的薄壁血管，部分可見(jiàn)透明變性的小動(dòng)脈。PEComa可同時(shí)表達(dá)黑色素細(xì)胞源性和肌源性標(biāo)志物。黑色素細(xì)胞源性標(biāo)志物HMB-45、Melan-A、MiTF陽(yáng)性率分別為90%、72%、50%，肌源性標(biāo)志物vimentin、SMA、desmin陽(yáng)性率分別為86%、80%、36%[4-5]。Rao等[6]報(bào)道Cathepsin K在PEComa中陽(yáng)性，陽(yáng)性率(80%～100%，平均91%)明顯高于HMB-45、Melan-A和SMA。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)可作為判斷子宮惡性PEComa預(yù)后的參考指標(biāo)，但對(duì)于良惡性PEComa的診斷尚無(wú)明確指標(biāo)。

Malinowska等[7]報(bào)道部分PEComa不同程度表達(dá)TFE-3蛋白(陽(yáng)性率為30%～100%)[7]，也有研究認(rèn)為其與TFE-3基因的易位融合或擴(kuò)增有關(guān)。Williamson等[8]報(bào)道1例惡性PEComa同時(shí)伴TFE-3基因重排，提示伴TFE-3基因融合及蛋白表達(dá)的PEComa可能更具侵襲性生物學(xué)行為。Schoolmeester等[9]發(fā)現(xiàn)在PEComa中，HMB-45及TFE-3均為彌漫強(qiáng)陽(yáng)性時(shí)，Melan-A通常表現(xiàn)為局灶弱陽(yáng)性或陰性，而在HMB-45或Melan-A斑片狀陽(yáng)性時(shí)，TFE-3通常呈局灶弱陽(yáng)性或者陰性。本組3例HMB-45均為斑片狀陽(yáng)性，Melan-A及TFE-3為陰性，與Schoolmeester等[9]的觀點(diǎn)相似。

3.3 良惡性標(biāo)準(zhǔn) 目前子宮PEComa生物學(xué)行為的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類參考2005年Folpe等[2]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其推薦的惡性PEComa應(yīng)具備以下指標(biāo)中的2項(xiàng)或更多：腫瘤直徑>5 cm、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、高級(jí)別核分級(jí)和富于細(xì)胞、壞死、核分裂象>1個(gè)/50 HPF、有脈管侵犯；惡性潛能未定的PEComa為瘤細(xì)胞僅顯示核的多形性(包括多核)和(或)腫瘤直徑>5 cm；良性PEComa為腫瘤直徑<5 cm。

3.4 診斷及鑒別診斷 子宮PEComa常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，目前主要依靠術(shù)后病理檢查及免疫組化結(jié)果診斷。

子宮惡性PEComa的鑒別診斷：(1)上皮樣平滑肌肉瘤：具有平滑肌細(xì)胞特征的梭形細(xì)胞，表達(dá)SMA、Caldesmon和desmin，不表達(dá)HMB-45和Melan-A等。(2)高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤/未分化肉瘤：可見(jiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分化較好的區(qū)域，常表達(dá)ER、PR，部分病例表達(dá)CD10、Cyclin D1和CD117。(3)惡性黑色素瘤：表達(dá)HMB-45、Melan-A和S-100蛋白，不表達(dá)SMA。(4)透明細(xì)胞癌：表達(dá)CK，不表達(dá)HMB-45、SMA。

3.5 治療及預(yù)后 子宮PEComa臨床較罕見(jiàn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療規(guī)范，手術(shù)切除是最直接有效的治療手段。有生育要求的良性PEComa患者可行單純腫瘤切除術(shù)，術(shù)后密切隨訪；無(wú)生育要求的惡性PEComa，可行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)。

多數(shù)PEComa表現(xiàn)為良好的生物學(xué)行為及預(yù)后，少數(shù)表現(xiàn)為惡性行為，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。本組及文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病例均為惡性PEComa，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移多發(fā)生于患者術(shù)后1～2年內(nèi)，個(gè)別轉(zhuǎn)移為10余年后[10]。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為肝、骨、腎，也可見(jiàn)累及卵巢、陰道及結(jié)直腸等部位。本組3例PEComa患者隨訪3～55個(gè)月，尚無(wú)死亡和復(fù)發(fā)病例。

(本文承蒙中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病理科賴日權(quán)主任悉心指導(dǎo)，特此致謝！)