子宮頸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴肺轉(zhuǎn)移1例

李芹芹，金曉龍,2，袁 菲,2

患者女性，34歲，2017年5月因陰道出血2個月余，于外院檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸后唇有一直徑約2 cm的菜花樣腫物，遂行廣泛全子宮切除+雙側(cè)輸卵管切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)卵巢懸吊術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果為鱗狀細胞癌，非角化型。術(shù)后行TP(力樸素+順鉑)方案化療4次，局部放療35次。同期發(fā)現(xiàn)左肺上葉多發(fā)小結(jié)節(jié)，最大者直徑約5 mm，考慮良性，建議患者短期內(nèi)隨訪。出院后患者定期于我院復(fù)查胸部CT，2018年9月發(fā)現(xiàn)左肺上葉結(jié)節(jié)增大，大小16 mm×10 mm×6 mm；同時發(fā)現(xiàn)右肺下葉新發(fā)結(jié)節(jié)，大小5 mm×4 mm×6.5 mm，可見分葉及毛刺征，患者在我院行左肺上葉結(jié)節(jié)CT引導(dǎo)下穿刺術(shù)、右肺下葉結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果：惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)和免疫組化結(jié)果符合大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)；患者有“子宮頸癌”病史，為確診患者此次手術(shù)的肺部結(jié)節(jié)是肺臟原發(fā)病灶還是轉(zhuǎn)移病灶，借閱了原單位病理切片，并行免疫組化檢查。

病理檢查 (1)肺組織一塊，大小5 mm×3 mm×2 mm，表面見一灰紅結(jié)節(jié)，直徑0.4 cm。鏡檢：肺結(jié)節(jié)腫瘤組織呈巢狀、條索狀生長，細胞體積較大，細胞多角形、圓形、略顯不規(guī)則形，胞質(zhì)少～中等量，嗜酸性，核大、核染色質(zhì)粗，核分裂活躍，可見細胞凋亡(圖1A)；腫瘤細胞CK(AE1/AE3)、CD56(圖1B)、Syn(圖1C)、p16、ER、EMA和EGFR均強陽性，CgA陽性，Ki-67增殖指數(shù)約70%，p63、p40、CK5/6、CK(34βE12)、CK7、TTF-1、Napsin A、CD5、CD117、HER-2、vimentin、HMB-45和PR均陰性。(2)眼觀：子宮頸后唇見一菜花樣腫物，直徑約2 cm，切面灰白，質(zhì)韌。鏡檢：子宮頸腫瘤組織浸潤至深纖維肌層，脈管內(nèi)見癌栓，雙側(cè)子宮旁組織及陰道壁切緣未見癌累及，細胞形態(tài)和肺部腫瘤細胞形態(tài)較一致，核分裂象和壞死更常見，壞死呈地圖狀，位于細胞巢中間或周圍(圖2A)；子宮頸腫瘤細胞標志物除p63弱陽性外，其它與肺部腫瘤細胞免疫組化結(jié)果一致，神經(jīng)內(nèi)分泌標志物CD56(圖2B)、Syn(圖2C)均強陽性，鱗狀上皮和腺上皮等標志物均陰性。

病理診斷：左肺上葉結(jié)節(jié)穿刺活檢標本和右肺上葉尖段結(jié)節(jié)：LCNEC，形態(tài)及免疫組化結(jié)果與子宮頸腫瘤相同，提示為轉(zhuǎn)移性；子宮頸病理切片會診結(jié)果：子宮頸LCNEC。

討論 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要發(fā)生于消化系統(tǒng)和肺臟，也可發(fā)生于女性生殖道，如子宮頸[1-7]。子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最初由Alborles-Saaved等[8]于1976年報道。1997年美國病理學(xué)家協(xié)會和美國國立癌癥研究所將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為4種類型：小細胞癌、LCNEC、典型類癌和不典型類癌[9]。2014版WHO推薦使用類似于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)語，低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(1級、2級)和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細胞型和大細胞型)。

子宮頸原發(fā)性LCNEC是一種少見的高度惡性腫瘤，預(yù)后較差且進展迅速，通常較早發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均較高[3]，生物學(xué)特性與子宮頸鱗狀細胞癌或腺癌有些不同，LCNEC更有可能侵犯淋巴管并擴散到區(qū)域淋巴結(jié)，局部和遠處復(fù)發(fā)在LCNEC中更為常見，5年總生存率明顯較低，約為30%，而子宮頸鱗狀細胞癌和子宮頸腺癌的總生存率約為65%。LCNEC發(fā)病年齡29～63歲，中位年齡37歲，臨床主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血或接觸性出血?；颊咦訉m頸可正?；蛟龃笾?～6 cm，表現(xiàn)為息肉狀或向內(nèi)浸潤形成桶狀子宮頸，瘤體灰白、灰黃色，質(zhì)脆，有的表面可形成潰瘍、出血及壞死。因腫瘤一般彌漫性浸潤間質(zhì)，不侵犯子宮頸黏膜上皮，所以子宮頸細胞學(xué)檢查多為陰性，活檢組織或細胞學(xué)檢查易誤診為其它腫瘤。

Castle等[10]分析403例小細胞癌和45例LCNEC的HPV感染數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)85%和88%的病例是HPV陽性，其主要亞型為HPV 18和HPV 16，與子宮頸鱗狀細胞癌相似。在大部分小細胞癌和LCNEC中檢測到高危HPV DNA，由此得出結(jié)論，HPV感染是大多數(shù)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括LCNEC的根本原因，這與本例子宮頸病灶和肺轉(zhuǎn)移病灶p16強陽性相符合。

本例子宮頸LCNEC腫瘤細胞體積大，呈多角形，圓形、略顯不規(guī)則形，胞質(zhì)少～中等量，略嗜酸性，核大、核染色質(zhì)粗；細胞排列呈巢狀、小梁樣、條索狀；核分裂非?；钴S，常伴有地圖狀壞死，位于細胞巢中間或周圍；易見脈管內(nèi)癌栓，與肺LCNEC形態(tài)相似。子宮頸腫瘤細胞p63呈弱陽性，其它鱗狀細胞標志物p40、CK5/6、CK(34βE12)均陰性。有時LCNEC也可呈p63陽性，但神經(jīng)內(nèi)分泌標志物陽性可排除鱗狀細胞癌的診斷。LCNEC需與低分化鱗狀細胞癌、腺癌、淋巴瘤等腫瘤鑒別，神經(jīng)內(nèi)分泌標志物如Syn、CgA、CD56、NSE陽性可用于診斷和鑒別診斷LCNEC。為了確診，建議至少對兩種以上神經(jīng)內(nèi)分泌標志物進行染色。在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中Syn和CD56較為敏感，在類癌和不典型類癌中Syn和CgA較為敏感。

①A①B①C②A②B②C

圖1 肺部腫瘤：A.瘤細胞呈巢狀、條索狀排列；B.腫瘤細胞CD56呈強陽性，EnVision法；C.腫瘤細胞Syn呈強陽性，EnVision法 圖2 子宮頸腫瘤：A.瘤細胞體積較大，細胞呈多角形，胞質(zhì)少，嗜酸性，核大、核染色質(zhì)粗，核分裂活躍；B.腫瘤細胞CD56呈強陽性，EnVision法；C.腫瘤細胞Syn呈強陽性，EnVision法

子宮頸LCNEC臨床較罕見，目前尚缺乏標準治療方案，以根治性手術(shù)切除為主，輔以依托泊苷和順鉑為主的輔助或新輔助化療[1-2]，局部晚期或復(fù)發(fā)患者則以放、化療聯(lián)合治療為主。其他化療方案有順鉑/伊立替康、卡鉑/紫杉醇、順鉑/長春新堿/博萊霉素。越來越多的證據(jù)表明，以順鉑和依托泊苷為主的化療藥物對進展期LCNEC的治療療效較好。該腫瘤預(yù)后不良，平均總生存時間為40個月，5年總生存率為34%[3]。

綜上所述，子宮頸原發(fā)性LCNEC臨床表現(xiàn)與其他類型的子宮頸癌無異，術(shù)前及術(shù)后標本的組織病理學(xué)及免疫組化檢查是其主要的診斷方法。目前，子宮頸LCNEC的治療以手術(shù)完整切除為主，術(shù)后輔以放、化療。