雷公藤多苷治療糖尿病腎臟病臨床療效及安全性的Meta分析

張夢(mèng)久，柳紅芳，郭燕，史揚(yáng)

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

糖尿病腎臟病(diabetes kidney disease，DKD)是糖尿病最主要、最常見的微血管并發(fā)癥,是引起終末期腎臟疾病，甚至死亡的主要原因之一[1]。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到2030年，世界范圍內(nèi)的糖尿病患者將達(dá)到3.66億，而DKD患者將超過1億[2]。目前DKD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,主要包括代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和遺傳易感性等方面，隨著炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞損傷等機(jī)制研究的深入[3]，DKD的治療也從基礎(chǔ)的控制血壓、血糖、血脂、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)向探索抗炎、免疫抑制、保護(hù)足細(xì)胞、改善氧化應(yīng)激等新型治療手段[4]。

雷公藤為衛(wèi)矛科、雷公藤屬植物雷公藤的根，大毒，性涼，味辛、苦，其藥理作用最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，屬于“從腎論治藥物”，具有祛風(fēng)除濕、解毒消腫、殺蟲止癢、通絡(luò)止痛等功效[5]。雷公藤多苷(tripterysium glycosides，TG)為雷公藤的提取物，研究表明，TG通過抑制炎癥細(xì)胞因子及相關(guān)通路、改善氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞及腎小球內(nèi)皮功能等多條途徑降低蛋白尿、改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[6]，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于腎臟疾病(DKD、腎小球腎炎、腎病綜合征等)的治療[7]。但2012年國家藥品安全檢測(cè)中心報(bào)告其不良反應(yīng)較多，尤以藥物性肝損傷顯著，還涉及腎臟、血液及生殖系統(tǒng)的損害[8]。董一珠等[9]通過收集雷公藤成分性質(zhì)的多個(gè)靶點(diǎn)，應(yīng)用“靶點(diǎn)-通路”進(jìn)行拓?fù)浞治霭l(fā)現(xiàn)，雷公藤的毒性作用可能與藥物代謝酶及細(xì)胞凋亡有關(guān)。本研究主要評(píng)估TG治療DKD的臨床療效和安全性，為循證醫(yī)學(xué)提供最新證據(jù)，給臨床醫(yī)師用藥提供最新參考。

1 資料與方法

本Meta分析在PROSPERO官網(wǎng)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)CRD42018115905。

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：公開發(fā)表的國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，不受盲法限制，語種限定為中文或英文。②研究對(duì)象：糖尿病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，DKD患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，DKD分期不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組加用TG?；A(chǔ)治療包括飲食、運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、利尿等，或使用其他陽性藥物包括黃葵膠囊/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotonin Ⅱ receptor blocker,ARB)等藥物。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮。次要結(jié)局指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全、無法獲取全文的研究；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)难芯?；③合并發(fā)熱、感染、癌癥、嚴(yán)重的心肝肺疾病患者。

1.2檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane Libarary、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年12月7日。中文檢索詞：糖尿病腎病、糖尿病腎臟病、雷公藤。英文檢索詞：Diabetic Nephropathies，Diabetic Kidney Disease，Diabetic Renal Disease，Leigong Teng，Tripterygium，Thundergod Vine。檢索方式為主題檢索與自由詞檢索相結(jié)合。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 兩名研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，按照數(shù)據(jù)提取表各自提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)。任何分歧都將由第三位研究員解決。數(shù)據(jù)提取表包括以下內(nèi)容。①文獻(xiàn)的基本特征：標(biāo)題、作者、出版年份、出版國家、作者聯(lián)系方式；②研究方法：隨機(jī)方案，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告，其他偏倚；③研究對(duì)象特征：樣本量、性別、年齡；④干預(yù)措施：具體用藥，劑量，療程，隨訪；⑤結(jié)局指標(biāo)：治療前后數(shù)據(jù)資料；⑥其他相關(guān)數(shù)據(jù)。如信息不完整，將聯(lián)系原始作者以獲取必要的數(shù)據(jù)資料。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③盲法的使用，包括對(duì)研究者、受試者、結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，是否有失訪及退出；⑤是否選擇性報(bào)告；⑥是否存在其他偏倚。每條標(biāo)準(zhǔn)按照“是”“否”“不清楚”來劃分，對(duì)納入的研究進(jìn)行“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)量，當(dāng)對(duì)同一干預(yù)措施的測(cè)量單位/方法相同時(shí)，采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，P>0.1，表明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若各試驗(yàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若異質(zhì)性過大或無法尋求異質(zhì)性來源，則采用描述性分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)。針對(duì)研究的特征或類型進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程 共檢索文獻(xiàn)1 396篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀文題、摘要篩選，最后閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)16篇[12-27]，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表年份為2005—2016年。見圖1。

2.2納入研究的基線特征 納入的16個(gè)RCT均在中國進(jìn)行，共973例患者，其中試驗(yàn)組523例，對(duì)照組450例，有2項(xiàng)RCT未報(bào)告患者年齡和性別。納入的研究中有7項(xiàng)RCT[13,17-18,22,24,26-27]采用TG與常規(guī)治療做對(duì)照，有6項(xiàng)RCT[12,14,16,19-20,25]采用TG+ARB與ARB做對(duì)照，有1項(xiàng)RCT[23]采用TG與ARB做對(duì)照，有2項(xiàng)RCT[15,21]采用TG+黃葵膠囊與黃葵膠囊做對(duì)照。有1項(xiàng)RCT[17]的試驗(yàn)組采用低、中、高劑量的亞組。療程為2～6個(gè)月。見表1。

2.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的16篇RCT中僅 3篇提及隨機(jī)分組的方法為隨機(jī)數(shù)字表，其余均以“隨機(jī)”字樣描述，16篇RCT均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法、是否有選擇性報(bào)告及其他偏倚。1例 RCT[12]提及個(gè)例患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。見圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.124 h尿蛋白定量 16項(xiàng)RCT[12-27]報(bào)告了24 h尿蛋白定量值(均為治療終點(diǎn)值)，其中1項(xiàng)RCT[17]設(shè)計(jì)了TG的低、中、高劑量的試驗(yàn)亞組。共973例患者，其中試驗(yàn)組523例，對(duì)照組450例。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=71%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組(SMD=-0.78,95%CI-1.03～-0.54，P<0.000 01),見圖3。16項(xiàng)RCT中，有1項(xiàng)RCT[17]TG劑量為20 mg/d，3項(xiàng)RCT[12,15,17]TG劑量為30 mg/d，2項(xiàng)RCT[17,25]TG劑量為40 mg/d，5項(xiàng)RCT[14,22-23,26-27]TG劑量為60 mg/d，1項(xiàng)RCT[20]

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基線信息

研究樣本量(試驗(yàn)組/對(duì)照組)性別(試驗(yàn)組/對(duì)照組)(男:女)年齡(試驗(yàn)組/對(duì)照組)(歲)干預(yù)措施試驗(yàn)組對(duì)照組療程結(jié)局指標(biāo)刁兵[12]30/3017:13/16:1457.83±8.17/54.40±7.99TG 10 mg tid+氯沙坦50 mg qd氯沙坦50 mg qd3個(gè)月①②③⑤刁占帥等[13]33/3218:15/15:1756.3±11.6/55.9±12.1TG 20 mg tid(3個(gè)月后改為10 mg tid)常規(guī)治療6個(gè)月①⑤⑥趙潤英等[14]23/2314:9/13:1037.5±19.9/59.4±6.2TG 20 mg tid+纈沙坦160 mg qd纈沙坦160 mg qd3個(gè)月①②④⑤⑥杜先鳳等[15]34/3018:16/15:1548.85±8.13/49.36±6.97TG 10 mg tid+黃葵膠囊5粒 tid黃葵膠囊5粒 tid2個(gè)月①②③④⑥賀海東等[16]31/2915:16/16:1358.2±10.83/59.80±11.43TG 20 mg tid(2個(gè)月后改為10 mg tid)+纈沙坦80～160 mg qd纈沙坦80～160 mg qd6個(gè)月①②④⑤聶春巖等[17](低劑量:中劑量:高劑量)20/20/20/2112:8/14:7/11:8/14:760.3±8.9/62.1±10.2/61.3±9.9/60.8±10.1TG 20 mg(低)、 30 mg(中)、40 mg(高) qd常規(guī)治療3個(gè)月①②③⑤⑥石詠軍等[18]23/2010:13/8:1249.4±13.2/49.2±13.8TG 20 mg tid(2個(gè)月后改為10 mg tid)常規(guī)治療6個(gè)月①②④⑤王美玲等[19]52/3038:14/19:1152/49.6TG 20 mg tid(2個(gè)月后改為20 mg qd)+纈沙坦160 mg qd纈沙坦160 mg qd6個(gè)月①②④⑤⑥吳采忠[20]32/3020:12/19:1148.0±25.6/49.6±26.2TG 40 mg tid+替米沙坦 80 mg bid替米沙坦 80 mg bid3個(gè)月①②④⑤徐小君等[21]63/6342:21/40:2358.6±5.4/59.4±6.2TG 40 mg tid(1個(gè)月后改為20 mg tid)+黃葵膠囊5粒 tid黃葵膠囊5粒 tid2個(gè)月①②③④殷章紅等[22]15/157:8/9:656.83±12.55/56.57±10.75TG 20 mg tid常規(guī)治療2個(gè)月①②④⑤⑥張長明等[23]30/30--TG 1.0 mg/(kg·d)科素亞50 mg qd2個(gè)月①②③④⑤⑥鄭曉鵬[24]30/3018:12/16:1461.24±12.83/58.73±11.92TG 1.0 mg/(kg·d)2個(gè)月后改0.5 mg/(kg·d)常規(guī)治療6個(gè)月①②③④⑤⑥陳浩等[25]25/2512:13/11:1457.3±11.6/56.9±12.1TG 40 mg qd+厄貝沙坦片150 mg qd厄貝沙坦片150 mg qd3個(gè)月①②③④⑤李法鵬等[26]12/12--TG 20 mg tid常規(guī)治療6個(gè)月①②④⑤⑥龍艷等[27]30/3018:12/16:1457.5±10.3/55.4±11.2TG 20 mg tid常規(guī)治療6個(gè)月①②④⑤⑥

TG：雷公藤多苷；qd：每日1次；bid：每日2次；tid：每日3次；-：文獻(xiàn)未提及；結(jié)局指標(biāo)：①24 h尿蛋白定量；②血肌酐；③血尿素氮；④血白蛋白；⑤丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；⑥血白細(xì)胞計(jì)數(shù)

圖2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

TG劑量為120 mg/d，其余RCT服藥期間均有過劑量調(diào)整。將未有過劑量調(diào)整的RCT按服用劑量不同進(jìn)行亞組處理，結(jié)果顯示：TG 30 mg/d組，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=0%)，試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量值低于對(duì)照組(SMD=-0.38,95%CI-0.69～-0.07，P=0.02)；TG 40 mg/d組中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96,I2=0%)，試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量值低于對(duì)照組(SMD=-0.47,95%CI-0.89～-0.05，P=0.03)；TG 60 mg/d組中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.05,I2=57%)，試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量值低于對(duì)照組(SMD=-1.30,95%CI-1.76～-0.83，P<0.000 01)。見圖4。

2.4.2血白蛋白 13項(xiàng)RCT[14-16,18-27]報(bào)告了血白蛋白值，試驗(yàn)組400例，對(duì)照組367例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血白蛋白明顯高于對(duì)照組(SMD=0.61,95%CI0.34～0.87，P<0.000 01)，見圖5。

2.4.3血肌酐 15項(xiàng)RCT[12,14-27]報(bào)告了血肌酐值，試驗(yàn)組490例，對(duì)照組460例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血肌酐值低于對(duì)照組(SMD=-0.44,95%CI-0.85～-0.03，P=0.04)，見圖6。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組24 h尿蛋白定量森林圖

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組24 h尿蛋白定量亞組森林圖

2.4.4血尿素氮 7項(xiàng)RCT[12,15,17,21,23-25]報(bào)告了血尿素氮值，試驗(yàn)組272例，對(duì)照組271例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血尿素氮低于對(duì)照組(WMD=-0.30,95%CI-0.59～-0.01，P=0.04)，見圖7。

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組血白蛋白森林圖

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組血肌酐森林圖

圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組血尿素氮森林圖

2.4.5丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 14項(xiàng)RCT[12-14,16-20,22-27]報(bào)告了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，試驗(yàn)組426例，對(duì)照組399例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.26,95%CI-0.06～0.59，P=0.11)，見圖8。

2.4.6血白細(xì)胞計(jì)數(shù) 10項(xiàng)RCT[13-15,17,19,22-24,26-27]報(bào)告了血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，試驗(yàn)組319例，對(duì)照組295例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.29,95%CI-0.72～0.14，P=0.18)，見圖9。

2.5不良反應(yīng) 13篇RCT中有13篇[12,14-22,24-26]報(bào)告了不良反應(yīng)，其中11篇[12,14-21,25,26]報(bào)告了不良反應(yīng)的類型和例數(shù)，2篇[22,24]報(bào)告未發(fā)生不良反應(yīng)，3篇[13,23,27]未提及不良反應(yīng)。共納入830例患者，其中試驗(yàn)組430例，42例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.77%，對(duì)照組400例，18例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.5%。不良反應(yīng)主要包括肝功能異常(4.65%)、胃腸道反應(yīng)(3.02%)、月經(jīng)紊亂(1.40%)、白細(xì)胞減少(1.16%)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(RR=1.97,95%CI1.22～3.19，P=0.006)，見圖10。

2.6敏感性分析 本研究納入的16篇RCT[12-27]方法學(xué)質(zhì)量均較低，均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法，故未能進(jìn)行敏感性分析。

2.7發(fā)表偏倚檢測(cè) 以24 h尿蛋白定量為指標(biāo)繪制漏斗圖，共納入16個(gè)RCT[12-27]，結(jié)果顯示各RCT基本分布于漏斗圖的頂部，且向中間集中，少數(shù)RCT分布偏遠(yuǎn)，呈偏態(tài)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果可能未被發(fā)表。見圖11。

3 討 論

中藥雷公藤為雷公藤屬植物雷公藤的根，TG則是從雷公藤根提取和精制的混合物，主要包括倍半萜生物堿、雷公藤總內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯醇等多種成分[28]，具有抗炎、抗菌、免疫調(diào)控等功效，是臨床上比較常用的免疫調(diào)節(jié)藥物[29]。TG可以通過多條途徑治療DKD，黃燕如等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TG可以下調(diào)小鼠腎臟組織磷酸化信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)因子磷酸化p38促分絲裂原活化的蛋白酶表達(dá)，抑制炎癥信號(hào)通路，從而改善腎組織的炎癥損傷。凌厲等[31]通過檢測(cè)糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞Nephrin蛋白的表達(dá)，表明TG干預(yù)后Nephrin蛋白表達(dá)增強(qiáng)，從而改變足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)保護(hù)腎臟。常保超[32]研究發(fā)現(xiàn)，TG可以抑制大鼠腎臟組織的Wnt/β聯(lián)蛋白的信號(hào)通路活化，使轉(zhuǎn)化生長因子-β、β聯(lián)蛋白、Wnt-1、磷酸化糖原合成酶激酶及核因子κB表達(dá)明顯減少，改善腎小球基膜，減輕腎臟損害,從而延緩DKD的進(jìn)展。

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶森林圖

圖9 試驗(yàn)組和對(duì)照組血白細(xì)胞森林圖

圖10 試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)森林圖

SMD：標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差

本Meta分析共納入16篇RCT，973例患者。結(jié)果顯示：相對(duì)于常規(guī)治療和單獨(dú)應(yīng)用ARB或黃葵膠囊藥物，加服TG治療DKD能顯著降低24 h尿蛋白定量，提高血白蛋白水平，根據(jù)服用劑量進(jìn)行亞組分析顯示TG口服劑量>30 mg/d時(shí)能明顯降低24 h尿蛋白定量，且在30～60 mg/d的劑量范圍內(nèi)，隨著藥物劑量的增大，降低24 h尿蛋白定量的效果越顯著，但TG口服劑量為60 mg/d和120 mg/d時(shí)，降低24 h尿蛋白定量的效果差別不大。試驗(yàn)組加服TG能夠降低DKD病患者血肌酐和血尿素氮，在一定程度上可改善腎功能，延緩腎功能的惡化。試驗(yàn)組與對(duì)照組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但不良反應(yīng)癥狀均較輕，予停藥或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù)。

本Meta分析的創(chuàng)新點(diǎn)：①目前TG仍是臨床治療DKD的優(yōu)勢(shì)中藥提取物，關(guān)于其臨床療效與不良反應(yīng)的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)Meta分析已過于陳舊，不能給臨床醫(yī)師提供最新的參考依據(jù)，且有諸多納入標(biāo)準(zhǔn)限制，為此本研究實(shí)施了更新、更全面、更符合臨床實(shí)際的薈萃分析。②本研究首次創(chuàng)新性的將TG服用劑量作亞組分析，觀察不同劑量條件下的24 h尿蛋白定量改善值，雖然存在服用藥物時(shí)間不齊的臨床限制，但本研究納入的579例患者仍可以粗略的為臨床醫(yī)師提供劑量上的參考。③本研究結(jié)果與既往研究存在出入，既往研究認(rèn)為TG對(duì)DKD患者的腎功能無改善作用[33]，但本研究結(jié)果證實(shí)試驗(yàn)組在降低血肌酐、降低血尿素氮方面優(yōu)于對(duì)照組，即TG在一定程度上可延緩腎功能的惡化。

本研究仍存在以下局限性：①方法學(xué)質(zhì)量低下，僅3篇RCT描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，對(duì)于分配方案的隱藏、盲法，16篇RCT均未提及，并可能存在一定的發(fā)表偏倚。②對(duì)于臨床一線用藥且能夠降低蛋白尿的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/ARB類藥物，有些研究的對(duì)照組并未提及是否應(yīng)用。③TG為中藥雷公藤的提取物，目前主要是國內(nèi)應(yīng)用廣泛，國內(nèi)期刊可見大量報(bào)道，而國外則缺乏研究，本研究雖檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，但最后納入的973例受試者均為中國人，受到地域、飲食等環(huán)境因素影響。以上因素均可能影響本研究結(jié)論的真實(shí)性和可靠性。

綜上所述，聯(lián)合TG治療DKD的臨床療效肯定，安全性相當(dāng)，為臨床醫(yī)師在治療方案的選擇上提供了一定的證據(jù)支持。但仍期待更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，為二次評(píng)價(jià)提供更加準(zhǔn)確客觀的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論。