Omega-3多不飽和脂肪酸預防1型糖尿病發(fā)病風險的研究進展

譚惠文，李農，向蔚婷

(1.四川大學華西醫(yī)院內分泌代謝科，成都 610041； 2.克拉瑪依市人民醫(yī)院內分泌代謝科，新疆 克拉瑪依 834000)

1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)是一種主要由于免疫介導機制導致胰島β細胞遭到破壞，造成胰島素絕對缺乏和血糖紊亂為特征的自身免疫性疾病[1]。盡管T1DM自身免疫過程的確切觸發(fā)因素尚不完全清楚，但有可能是遺傳易患性和環(huán)境因素共同作用的結果[2]。T1DM患者容易出現(xiàn)視網膜病變、神經病變和心血管疾病等并發(fā)癥或合并癥[3-4]。目前，還沒有藥物或醫(yī)學技術能夠在促進胰島β細胞再生的同時抑制自身免疫、逆轉自身免疫過程，進而治愈T1DM，長期皮下注射胰島素是T1DM患者維持生命的主要治療措施[5-6]。在全球范圍內，T1DM的發(fā)病率正以每年約3%的速度增長，兒童和青少年患T1DM的風險很高，年齡越小，增長越快，5歲以下兒童T1DM的患病率增長速度最快[7-9]。既往研究表明，遺傳易患性和環(huán)境因素都可以觸發(fā)T1DM[10]。雖然基因和環(huán)境因素可能在胰島自身免疫的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但促進或抑制自身免疫發(fā)展的環(huán)境因素可能是T1DM發(fā)展的關鍵[10-11]。研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸對人和動物的炎癥和自身免疫具有抑制作用[12-13]。因此，補充Omega-3 多不飽和脂肪酸，特別是長鏈脂肪酸，有可能為預防和逆轉T1DM胰島自身免疫提供一種新的方向[14]?，F(xiàn)就Omega-3多不飽和脂肪酸預防T1DM發(fā)病風險的研究進展予以綜述。

1 T1DM的發(fā)病機制以及與T淋巴細胞的關聯(lián)

1.1影響T1DM發(fā)病的遺傳學和環(huán)境因素 遺傳易患性和環(huán)境因素共同作用導致了T1DM的發(fā)生。研究表明，T1DM的發(fā)病與種族和遺傳有一定程度的聯(lián)系，它是一種與多種基因相關的組織特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病率與特定的基因型有關[15-16]。超過50%的T1DM的遺傳特征來自人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因[15]。目前已知的T1DM分子遺傳機制表明，T1DM的遺傳效應主要來自6p21染色體上的HLA編碼基因，HLA編碼基因DR3、DR4和DQB1是T1DM的易感基因[16]。與其他基因相比，HLA基因在跨代傳代中存在明顯的連鎖不平衡，HLA的連鎖不平衡現(xiàn)象使得子代與親代的HLA基因相比變化較大，故T1DM跨代遺傳不如2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)明顯[17]。T1DM患者一級親屬患病率低于T2DM，同卵雙胞胎的共患病率也低于T2DM，說明環(huán)境因素在T1DM發(fā)病中比T2DM更重要[5,11,17-18]。環(huán)境因素中，病毒感染是T1DM的主要危險因素，大約80%的兒童在發(fā)病前有明確的病毒感染史，包括呼吸道病毒和腎病毒[18-19]。另外，T1DM的發(fā)病機制、環(huán)境因素，特別是病毒感染和特定基因型的結合，有很強的致病能力，導致胰島β細胞功能障礙[20]。遺傳易患性和環(huán)境因素均可能導致T1DM的發(fā)生。

1.2T1DM發(fā)生的免疫學機制 在T1DM的發(fā)生和發(fā)展過程中，某些亞組T淋巴細胞參與執(zhí)行了對胰島β細胞的自身免疫性攻擊，進而導致其功能衰竭，表現(xiàn)為T1DM與HLAⅡ類位點的強相關性可觸發(fā)CD4+T細胞的活化，進一步導致自反應CD8+T細胞滲透至胰島β細胞，最終導致胰島β細胞的死亡和功能衰竭[2]。CD8+T細胞參與T1DM的發(fā)病機制，主要是通過對胰島β細胞的細胞毒性作用，而不是細胞因子的分泌[21]。針對胰島的靶向自身免疫攻擊包括T細胞和B細胞的紊亂及功能障礙，T細胞介導的免疫對β細胞的直接損傷和炎性損傷均有作用[22]。另外，多種免疫細胞的變化在T1DM的病因學中也起著重要作用。近年來，T淋巴細胞介導的細胞免疫在炎癥調節(jié)中所起的作用引起了越來越多的重視，其中輔助性T細胞(helper T cell，Th)1、Th2、Th17和調節(jié)性T細胞(regulatory T cell， Treg細胞)亞群的變化是至關重要的[23]。Th1細胞可以誘導細胞介導的免疫和吞噬細胞依賴的炎癥反應；Th2細胞可以誘導強抗體反應，但抑制吞噬細胞依賴炎癥反應；Treg細胞是T淋巴細胞的一個亞群，其特征性標志分子為白細胞介素(interleukin，IL)-2受體的α鏈(CD25)和叉頭框轉錄因子P3，Treg細胞能夠降低體內炎癥反應的水平，誘導和維持機體的免疫耐受[24]。目前的研究認為，內臟脂肪組織的Treg細胞數量和功能的缺陷在肥胖導致的炎癥及胰島素抵抗過程中起重要作用[25-26]。Th1細胞主導反應決定了器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)病機制[27]。Th1和Th17細胞主要分泌炎癥因子(如γ干擾素和IL-17)，它們單獨或協(xié)同作用，可加速T1DM的進展[28]。從本質上來講，T1DM的發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)對胰島β細胞的特異性攻擊破壞，導致了胰島β細胞分泌胰島素的功能受損而發(fā)病。因此，調整和改變這些Th細胞的特異表達(調節(jié)異常)是干預停止自身免疫發(fā)展和炎癥攻擊胰島β細胞的關鍵。

2 Omega-3多不飽和脂肪酸與T1DM自身免疫

2.1Omega-3多不飽和脂肪酸的生成途徑 飲食和環(huán)境因素在T1DM的發(fā)病中起著重要的作用。研究結果顯示，飲食中Omega-3長鏈多不飽和脂肪酸的攝入量與胰島β細胞自身免疫的發(fā)生風險密切相關[28]。另外，Omega-3多不飽和脂肪酸對T1DM可能有預防作用。Omega-3多不飽和脂肪酸是指第一個不飽和鍵位于碳鏈末端(甲基端)第三位碳原子上的多不飽和脂肪酸，它在哺乳動物體內不能合成，或合成有限，不能滿足機體需要，而必須由飲食獲得，因而被稱為必需脂肪酸，其結構最簡單的是α-亞麻酸，α-亞麻酸在體內可轉化為二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸[29]。α-亞麻酸是一種十八碳三烯酸的直鏈多不飽和脂肪酸，可從植物的綠葉、亞麻籽油、核桃和大豆中獲得。其次常見的Omega-3多不飽和脂肪酸是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，它們存在于脂肪含量較高的魚類中[30]。二十二碳五烯酸在西方飲食中不常見，因為它的主要來源是海豹油，僅在魚類中可以發(fā)現(xiàn)少量的二十二碳五烯酸。α-亞麻酸可作為二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸的前體，完全合成為肉蒄豆酸，再將酶延伸至二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸(圖1)[31]。

圖1 Omega-6和Omega-3長鏈多不飽和脂肪酸的代謝途徑

亞油酸是膳食中最豐富的Omega-6脂肪酸，主要存在于堅果、種子和植物油(菜籽油)中[32]。亞麻酸在飲食中較少，主要來源為月見草油、琉璃苣油和黑加侖子籽油[33]?；ㄉ南┧崾且环NOmega-6脂肪酸，僅存在于肉類和家禽中，與亞麻酸一樣，花生四烯酸可以通過亞油酸的飽和延伸得到[34]。

2.2Omega-3多不飽和脂肪酸的免疫調節(jié)機制 Omega-3多不飽和脂肪酸在T1DM自身免疫預防中的作用尚不完全清楚，炎癥在T1DM的發(fā)展中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3多不飽和脂肪酸具有抗炎和免疫調節(jié)作用，可以逆轉導致T1DM胰島β細胞的自身免疫[35]。近年來開展的臨床基因治療和營養(yǎng)干預治療，特別是補充營養(yǎng)劑Omega-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，預防和逆轉T1DM胰島自身免疫研究取得了顯著的進展。Omega-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸衍生的代謝物二十二碳六烯酸對Th1和Th17細胞分化有較強的抑制作用，并能促進Th2和Treg細胞的增殖，Omega-3 多不飽和脂肪酸可以通過平衡Th1和Th2細胞的比例、減少Th17細胞、增加Treg細胞、降低炎癥細胞因子的循環(huán)水平來降低T細胞介導的自身免疫，最終達到抑制胰島β細胞自身免疫的目的[35]。值得注意的是，在營養(yǎng)干預后，研究人員觀察到，患病的NOD小鼠胰島功能完全恢復，幾乎沒有淋巴細胞浸潤到再生胰島[36]。這是第一個既可以抑制自身免疫，同時又可以全面恢復胰島β細胞功能的治療方法[37-39]。此外，有研究報道，增加胰臟中內源性合成的Omega-3多不飽和脂肪酸的水平，可以防止脂肪-1轉基因小鼠中多次小劑量鏈脲佐菌素誘導的糖尿病的發(fā)生，而且這種效應與炎癥反應標記的激活程度較低有關，這種對脂肪-1轉基因小鼠發(fā)生T1DM風險的抑制作用與Omega-3脂肪酸抗炎衍生物的形成、核因子κB和p65的下調以及胰臟組織中促炎細胞因子的表達下降有關；此外，研究還發(fā)現(xiàn)，長鏈Omega-3多不飽和脂肪酸被整合到細胞膜中，它還可以作為一種抗炎類二十烷酸與花生四烯酸產生的促炎類二十烷酸競爭底物，改變促炎細胞因子的作用，抑制炎癥，減少氧化應激[40]。表明在脂肪-1轉基因小鼠體內產生的Omega-3脂肪酸完全可以預防高血糖的發(fā)生。

3 Omega-3多不飽和脂肪酸預防T1DM發(fā)生的臨床研究

胰島β細胞的自身免疫導致了T1DM的發(fā)病，免疫機制在人類T1DM發(fā)病機制中扮演著重要角色。胰島自身免疫作為T1DM的標志，對T1DM的發(fā)病具有很強的預測作用，并貫穿始終。由于T1DM是一種免疫介導的疾病，故免疫干預可改變疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。通過PubMed匯總了2003年1月至2019年2月以來公開發(fā)表的有關Omega-3多不飽和脂肪酸預防T1DM發(fā)生的研究論文或論文摘要共9篇(表1)。

綜合上述研究結果，有多項隊列研究和病例對照研究結果顯示，兒童飲食結構中Omega-3多不飽和脂肪酸的攝入量和紅細胞膜中Omega-3多不飽和脂肪酸的水平與伴隨T1DM高風險因素的兒童胰島β細胞自身免疫風險的是否降低有關，飲食中Omega-3脂肪酸攝入越多、紅細胞膜中Omega-3脂肪酸水平越高，胰島β細胞發(fā)生自身免疫的風險越低[41-44]。其中最有代表性的是DAISY(Diabetes Autoimmunity Study in the Young)研究，該研究從1993年開始，在美國科羅拉多州丹佛市跟蹤觀察了2 547例出生時就存在T1DM遺傳風險增加的兒童，其中188例兒童攜帶有T1DM自身免疫抗體，研究者對這一群體進行了多項有關Omega-3多不飽和脂肪酸與T1DM

表1 Omega-3多不飽和脂肪酸預防T1DM發(fā)病風險臨床研究一覽表

T1DM：1型糖尿??；RR：相對危險度

發(fā)病風險的隊列研究和巢式病例對照研究，結果顯示，胰島自身免疫與嬰幼兒從1歲開始飲食中Omega-3多不飽和脂肪酸的攝入量有關，飲食中攝入Omega-3多不飽和脂肪酸能夠降低T1DM遺傳風險增加的兒童胰島β細胞發(fā)生自身免疫的風險[42]。但有研究顯示，血清中的Omega-3多不飽和脂肪酸水平與伴有T1DM高風險因素兒童的胰島β細胞自身免疫的風險是否降低無關[45]。攜帶有T1DM發(fā)病高風險基因的兒童，其飲食中Omega-3多不飽和脂肪酸的攝入量和紅細胞膜中Omega-3多不飽和脂肪酸的含量與是否發(fā)展為T1DM無關[46]。多項研究結果顯示，孕婦飲食中攝入Omega-3多不飽和脂肪酸的量以及其血清中Omega-3多不飽和脂肪酸的水平與其后代胰島β細胞是否發(fā)生自身免疫無關[47-48]。芬蘭、德國、瑞典和美國四國聯(lián)合開展的TEDDY研究(The Environmental Determinants of Diabetes in the Young)，共對8 676例T1DM遺傳風險增加的兒童進行了前瞻性隨訪，調查孕婦在妊娠期間服用維生素D和Omega-3多不飽和脂肪酸(n-3 FAs)補充劑與子代胰島自身免疫風險之間的關系，結果表明，在妊娠期間補充Omega-3多不飽和脂肪酸對胰島自身免疫風險沒有有益的影響，妊娠期間服用Omega-3多不飽和脂肪酸補充劑與胰島β細胞自身免疫的風險無關(HR=1.19，95%CI0.98～1.45)[49]。另外，營養(yǎng)干預預防試驗(The Trial-Net Nutritional Intervention to Prevent，NIP)調查攜帶有T1DM發(fā)病風險基因的幼兒胰島自身免疫的發(fā)展變化，該研究設計將妊娠24周的孕婦采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法分為2組，在嬰兒出生前的最后3個月到嬰兒出生后的頭幾年，一組口服Omega-3多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸，另一組口服安慰劑，觀察分娩攜帶有T1DM發(fā)病風險基因的嬰幼兒胰島自身免疫抗體的變化情況，到目前為止，試驗已經完成，尚未發(fā)表試驗結果，在該研究相對較短的隨訪期間，研究對象胰島自身免疫沒有發(fā)生變化，也未能證實之前的假設，需繼續(xù)隨訪觀察[50]。

4 小 結

治愈T1DM是一個世界范圍內的重大醫(yī)學科學難題，迄今尚無有效的方法來逆轉T1DM患者的自身免疫性。在過去的數十年中，臨床科學家嘗試胰島的同種異體移植和胰島β細胞的干細胞移植以及使用谷氨酸脫羧酶-65抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4抗體抗CD3的免疫療法[51-55]。但存在抑制供體不足、移植胰島纖維化、免疫抑制劑的各種不良反應、免疫療法無法達到終點以及C肽濃度無法維持等局限性[53-57]。而Omega-3多不飽和脂肪酸提供了一個干預T1DM自身免疫發(fā)生、發(fā)展的新思路[58-60]。有必要開展多中心、標準化、隨機對照臨床試驗和更多的干預試驗來驗證Omega-3多不飽和脂肪酸預防T1DM發(fā)生的效果。