肺結核患者合并其他病原菌肺部感染的臨床特點及危險因素分析

趙婷，孫長峰，肖科，廖 芮，黃永茂

肺結核合并其他病原菌肺部感染在臨床上較為常見，也是肺結核患者反復住院的原因之一，甚至延長肺結核的治療周期，并可促進耐藥結核菌的產生，給結核病的治療帶來難度，嚴重影響患者預后[1]。國內關于降鈣素原（PCT）對肺結核合并其他病原菌肺部感染診斷價值方面的研究頗多，本研究基于患者有呼吸道感染的新發(fā)癥狀及體征，同時滿足WBC計數、中性粒細胞比率、PCT等感染性指標異常和/或痰檢病原學陽性的患者納入肺結核合并其他病原菌肺部感染組，并對其臨床特點及危險因素進行研究，從而為臨床診治提供理論基礎。

1 材料與方法

1.1 診斷及入排標準

依據《肺結核診斷和治療指南》[2]，選取西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染科2016年7月－2019年7月收治的痰結核分枝桿菌陽性的肺結核患者。重癥肺結核的診斷標準參照相關文獻提出的血行播散型肺結核及肺部病變累及一側肺野或是大于3個及以上肺野出現損害的浸潤性肺結核[3]。肺結核合并其他病原菌感染的診斷依據中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[4]和《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[5]。肺結核經有效化療，不需聯(lián)合使用抗生素治療，臨床癥狀好轉，肺部病灶有所吸收，診斷為單純肺結核[6]；有以下情況者，考慮診斷為肺結核合并其他病原菌肺部感染[7]，（1）至少滿足以下3項中的2項：①新出現咳嗽、咯痰或慢性咳嗽、咯痰基礎上出現癥狀加重，伴痰液性質改變，為黃白色或綠色膿痰，且痰量增多；② 發(fā)燒（腋窩溫度＞ 38 ℃）；③肺部廣泛的新增干濕性啰音。（2）至少滿足以下3項中的1項：①WBC＞15×109/L；②WBC（10～15）×109/L且中性粒細胞比率＞0.75；③WBC＜10×109/L，中性粒細胞比率＞0.75且PCT ＞0.27μg/L[8]。（3）胸部影像學檢查提示新出現的斑片狀浸潤影、實變或磨玻璃影、空洞內伴（或不伴）液氣平等。

納入標準：滿足上述條件（1）同時，至少滿足以下2項中的1項，即①細菌或真菌培養(yǎng)結果呈陽性；②細菌培養(yǎng)陰性，但肺結核常規(guī)化療后，發(fā)熱、咯痰等癥狀及肺部體征、感染性指標仍無顯著改善，聯(lián)合使用其他抗菌藥物后癥狀顯著好轉，或抗結核治療前先進行抗感染治療，2周內病情得到明顯緩解。排除標準：①合并其他系統(tǒng)疾病所致粒細胞減少或增加者；②入院后48 h內死亡或自動出院的患者；③合并其他系統(tǒng)感染者。

1.2 臨床資料分析

收集臨床資料，包括患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、有無慢性基礎疾?。ò滩?、糖尿病等）、有無慢性肺部疾?。宰枞苑渭膊?、支氣管擴張、塵肺、毀損肺等）、是否抽煙、是否重癥肺結核、是否結核分枝桿菌耐藥、結核病病程、抗菌藥物使用總療程；常規(guī)血液檢查：血常規(guī)、血清白蛋白、PCT、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）；患者臨床表現、胸部影像學資料、感染菌株情況、住院時間、用藥情況及預后。依據診斷標準將肺結核合并肺部其他病原菌感染和單純肺結核患者分組進行病例對照研究。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數據，符合正態(tài)分布的計量資料表示為均值±標準差（±s），計數資料采用率（%），不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數及四分位數 [M(P25，P75) ]表示。計數資料及單因素分析采用卡方檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann–Whitney秩和檢驗，多元危險因素分析采用二元logistic回歸分析，P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺結核合并其他病原菌肺部感染的臨床特點

滿足納入標準的痰菌陽性肺結核患者共357例，191例肺結核合并肺部其他病原菌感染為合并感染組，166例單純肺結核為對照組，具體的臨床特征比較見表1。合并感染組中，醫(yī)院感染34例，重癥感染12例；59例有咯膿痰表現；64例體溫＞39 ℃；92例肺部可聞及啰音，胸部CT均提示雙肺多發(fā)混合感染，11例提示真菌混合感染，其中6例提示曲霉感染征象；178例患者WBC計數和/或中性粒細胞比率升高，2例WBC計數下降；171例PCT有不同程度的升高，其中70例PCT ＞ 0.27 μg/ L；部分低熱或體溫正?；颊叱霈FWBC和PCT顯著升高，少數患者PCT顯著升高，但WBC計數正?；騼H中性粒細胞比率升高。

2.1.1 病原菌分布及藥敏結果合并感染組191例患者中，僅42.9%（82例）的患者痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)中分離出病原菌，共91株。革蘭陽性菌以葡萄球菌為主，均來自血培養(yǎng)，革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌居多，真菌以白念珠菌居多，且多數為口腔或上呼吸道定植菌。見表2。20株肺炎克雷伯菌中15株對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類均敏感，5株（25.0%）產超廣譜β內酰胺酶（ESBL），對廣譜β內酰胺類、慶大霉素、四環(huán)素、左氧氟沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑等抗菌藥物耐藥。4株大腸埃希菌中有1株對四環(huán)素耐藥，對廣譜β內酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類敏感，1株對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢西丁等部分β內酰胺類耐藥，2株產ESBL，對廣譜β內酰胺類、慶大霉素等藥物耐藥。6株葡萄球菌均對利福平、達托霉素、萬古霉素、利奈唑胺等敏感，其中2株為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），對阿莫西林-克拉維酸鉀、氨芐西林-舒巴坦、克林霉素、紅霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑等均耐藥。

表1兩組肺結核患者的臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of pulmonary tuberculosis patients in terms of co-infection

表2合并感染組病原菌種類及構成比Table 2 Pathogen distribution of coinfection in pulmonary tuberculosis patients

表2（續(xù)）Table 2（continued）

2.1.2 感染的治療及預后抗結核治療參照《肺結核診斷和治療指南》[2]和《耐藥結核病化學治療指南（2015）》[9]，其他病原菌抗感染治療避免選擇使用喹諾酮類、氨基糖苷類等藥物。對于合并感染組患者，經驗性使用覆蓋革蘭陰性桿菌的抗菌藥物抗感染治療，使用β內酰胺類-酶抑制劑復合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦）、第三代頭孢菌素（如頭孢唑肟）等，其中12例重癥感染者采用碳青霉烯類（如美羅培南）治療3～7 d后視患者病情調整抗菌藥物，11例感染者考慮合并肺深部真菌感染，在上述抗感染方案基礎上聯(lián)合使用氟康唑或伏立康唑進行治療。此外，合并感染組27例患者住院期間輔以激素治療。經過廣譜抗菌藥物治療1周左右，162例患者發(fā)熱、咯痰癥狀得以控制，感染性指標顯著下降，其中154例患者2周左右臨床痊愈出院，5例重癥肺結核合并重癥肺炎患者死亡（其中4例死于嚴重敗血癥、多臟器功能衰竭，1例死于肺栓 塞）。

2.2 合并肺炎的危險因素分析

2.2.1 單因素分析單因素分析合并感染組和對照組的相關資料，表明患者年齡≥65歲、男性、吸煙、咯血、重癥肺結核、使用激素、住院時間＞2周、BMI＜18.5 kg/m2、抗菌藥物使用時間＞ 2周、合并慢性肺部疾病、血清白蛋白 ＜40 g/L在兩組患者中進行單因素分析，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1、表3。

表3肺結核合并其他病原菌肺部感染單因素分析結果Table 3 Univariate analysis of risk factors for co-infection in pulmonary tuberculosis patients

2.2.2 多因素l ogi st ic分析l ogi st ic分析顯示，BMI ＜18.5 kg/m2、近期咯血、重癥肺結核、抗菌藥物使用時間＞2周、血清白蛋白＜40 g/L、合并慢性肺部疾病是肺結核合并其他病原菌肺部感染患者的重要危險因素。見表4。

3 討論

肺結核抗酸桿菌陽性即開放性肺結核，老年患者多見，常伴有慢性消耗性營養(yǎng)不良與免疫功能下降，更容易合并肺部感染；同時，長期抗結核藥物化療與廣譜抗菌藥物廣泛應用，易繼發(fā)肺部多重耐藥菌感染，影響治療效果及預后[10]。本研究發(fā)現痰菌陽性肺結核合并其他病原菌肺部感染患者具有如下特征：①患者臨床癥狀及影像學與單純性肺結核相比不典型，但多數患者可有中高程度發(fā)熱、咯膿痰等表現，胸部CT多數提示病灶累及3個肺野或以上的浸潤性肺結核征象，部分病例感染性指標升高不一致；②合并感染組患者以社區(qū)獲得性感染為主，病原菌檢出率為42.9%，以肺炎克雷伯菌為主要致病菌，白念珠菌多為口腔或上呼吸道定植菌，與李曉迎等[7]、Attia等[11]研究結果一致；③檢出的肺炎克雷伯菌產ESBL率為25.0%，檢出的葡萄球菌普遍對利福平、達托霉素、萬古霉素、利奈唑胺等敏感。有研究發(fā)現對感染性指標升高及一般基礎情況差的患者，在抗結核治療基礎上短期經驗性加用β內酰胺類-酶抑制劑復合制劑、第三代頭孢菌素等藥物，可降低肺結核合并細菌感染的院內死亡率 [12]。

表4肺結核合并其他病原菌肺部感染危險因素的logistic分析Table 4 Logistic analysis of risk factors for co-infection in pulmonary tuberculosis patients

血清白蛋白是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)和基礎疾病嚴重程度的重要指標[13-14]，本研究l ogi st i c多因素分析顯示血清白蛋白＜4 0 g/L 和消瘦（BMI ＜18.5 kg/ m2）是肺結核合并其他病原菌肺部感染的危險因素，這些患者感染率明顯較高。重癥感染患者中低白蛋白血癥的發(fā)生率極高，發(fā)生機制可能與血漿白蛋白的分布異常以及分解增加相關[15]。然而，繼發(fā)感染又可進一步增加機體能量消耗，加重患者營養(yǎng)不良，因此建議實行腸內或腸外營養(yǎng)支持，必要時可予以輸注白蛋白以降低多重感染的發(fā)生率，或可改善合并感染患者的預后。

logistic多因素分析發(fā)現抗菌藥物使用時間＞2周是肺結核合并其他病原菌肺部感染的重要危險因素，首先，抗結核藥物屬于抗菌藥物，長療程抗結核治療和廣譜抗菌藥物長期反復使用通常會引起肺部菌群失調[16]，從而合并呼吸道其他病原菌感染。此外，針對合并其他病原菌肺部感染的治療，臨床上常經驗性使用第三代頭孢菌素、氨基糖苷類和大環(huán)內酯類等抗生素。有研究發(fā)現這些抗菌藥物可導致宿主粒細胞的吞噬功能下降，導致二重感染，規(guī)律的抗結核治療和避免長療程抗菌藥物的使用可能有助于減少肺結核合并其他病原菌感染[17]。

本研究納入的重癥肺結核多數病例為肺部病灶累及3個及以上肺野的浸潤性肺結核患者，發(fā)現重癥肺結核、合并慢性肺部疾病是肺結核合并其他病原菌感染的危險因素。這些患者均有肺部基礎疾病，且病灶廣泛，合并其他病原菌的感染進一步加劇肺部病變內的炎性環(huán)境，并可能通過多種途徑限制獲得性免疫反應[18]，使得機體免疫功能下降，反復發(fā)生繼發(fā)感染。另外，肺部合并其他病原菌感染是耐藥結核形成的危險因素[19]。因此，對于慢性肺部疾病合并結核感染患者，全程督導短程化療，避免繼發(fā)肺部感染的發(fā)生，可減少耐藥結核的產生。此外，既往有研究發(fā)現肺結核空洞、肺部真菌感染是大咯血的危險因素[20]。本研究同樣發(fā)現咯血是肺結核合并其他病原菌感染的危險因素，這可能是由于咯血患者往往難以僅通過咳嗽反射將血完全排出體外，多積聚在肺泡內而形成“良好”的病原菌生長環(huán)境，從而引發(fā)細菌或真菌感染，因此避免慢性咯血的發(fā)生可減少肺部感染。

綜上所述，肺結核合并其他病原菌肺部感染的臨床表現多有中高程度發(fā)熱、咯膿痰等癥狀，影像學表現不典型，常見致病菌以肺炎克雷伯菌為主，對于存在感染性指標升高的患者，在抗結核治療基礎上早期經驗性聯(lián)合使用針對革蘭陰性菌的抗菌藥物有利于短期內控制感染；防控結核病及肺部基礎疾病的進展、合理限制抗菌藥物使用療程、加強營養(yǎng)支持及維持理想體重可有效減少肺結核患者合并其他病原菌肺部感染。本研究主要依據感染性指標、文獻資料和回顧性治療結果納入缺乏病原學依據的潛在肺部感染病例，在病例選擇上可能存在些許缺陷，還需進一步擴大樣本量進行回顧性分析以驗證以上結論的可靠性。