• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鹽酸阿比多爾臨床藥理學(xué)綜述

    2020-05-22 04:50:26張雪媛陳軍霞彭悅穎胡子鑒
    中國感染與化療雜志 2020年3期
    關(guān)鍵詞:阿比多爾安慰劑

    單 慧,王 倩,張雪媛,張 燦,陳軍霞,彭悅穎,胡子鑒,呂 承

    鹽酸阿比多爾(arbidol hydrochloride)是由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的非核苷類廣譜抗病毒藥物[1],于1993年在俄羅斯首次上市,具有增強(qiáng)免疫功能作用,可用于預(yù)防和治療成人及兒童急性呼吸道病毒感染[2]。阿比多爾具有獨(dú)特的藥理作用和較好的安全性,其療效已得到臨床驗(yàn)證[3],于2006 年在中國獲準(zhǔn)上市,用于治療甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。多項(xiàng)研究證明阿比多爾在體內(nèi)、體外對(duì)多種病毒具有抑制作用[4-5],包括甲型、乙型和丙型流感病毒、SARS(severe acute respiratory syndrome)病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒以及乙型和丙型肝炎病毒等[6-7]。對(duì)于當(dāng)前暴發(fā)的2019冠狀病毒?。–OVID-19),2020年3月4日,國家衛(wèi)生健康委員會(huì)將阿比多爾(成人200 mg,每日3次)增加到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中,用于治療COVID-19。為此,本文綜述了阿比多爾的臨床前研究、人體藥動(dòng)學(xué)特征和臨床研究,供臨床應(yīng)用參考。

    1 臨床前研究

    1.1 作用機(jī)制

    阿比多爾可通過抑制病毒增殖和增強(qiáng)人體免疫功能的雙重機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用。

    阿比多爾通過靶向血凝素(HA),抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合阻斷病毒進(jìn)入靶細(xì)胞,進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制[8]。Kadam等[9]發(fā)現(xiàn)了阿比多爾抑制流感病毒的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),阿比多爾結(jié)合在HA三聚體莖的疏水孔腔中,發(fā)揮分子膠的作用,穩(wěn)定HA的預(yù)融合構(gòu)象,從而抑制與膜融合相關(guān)的大構(gòu)象重排,發(fā)揮抗病毒作用。

    另外,阿比多爾可通過調(diào)節(jié)機(jī)體非特異性免疫、促進(jìn)產(chǎn)生干擾素、調(diào)節(jié)炎性因子釋放和激活吞噬細(xì)胞發(fā)揮抗病毒作用。研究表明免疫力基線值較低的患者接受阿比多爾治療后,免疫學(xué)指標(biāo)(CD4、CD8淋巴細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,血清免疫球蛋白水平)有所改善[10]。提示阿比多爾對(duì)流感病毒具有很高的預(yù)防和治療作用,可預(yù)防流感后并發(fā)癥,降低流感后患者慢性病惡化的發(fā)生率。

    1.2 臨床前藥效

    國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明阿比多爾具有廣譜的抗病毒作用[5,11-13]。Leneva等[13]研究顯示,阿比多爾可抑制人甲型、乙型和丙型流感病毒(H1N1、H2N2、H3N2)的增殖(IC50:2.5~16.0 mg/ L),其抑制作用強(qiáng)于其他抗病毒藥(金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋),并且對(duì)金剛乙胺耐藥的病毒株也有抑制作用。Leneva等[14]另一項(xiàng)研究顯示阿比多爾對(duì)甲型流感病毒的18種臨床分離株均有抑制作用[EC50:(8.4±1.1)~(17.4±5.4)μmol/ L],且未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿比多爾耐藥的分子標(biāo)志物。

    阿比多爾在體外對(duì)多種有包膜和無包膜的DNA、RNA呼吸道病毒均有抑制作用,Sh i等[12]研究顯示,阿比多爾對(duì)有包膜病毒[甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)]比無包膜病毒[人類鼻病毒(HRV 1 4)、7型腺病毒(Ad V-7)]更敏感。對(duì)DNA病毒(Ad V-7)的抑制僅在感染后給藥有效,而對(duì)RNA病毒無論在感染前期、中期還是后期均有效。另有研究表明,阿比多爾對(duì)中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)(EC50:7.52 μmol/ L)、SARSCo V病毒(EC50:13.42 μmol/ L)、埃博拉病毒(EC50:2.7 μmol/ L)、脊髓灰質(zhì)炎病毒3型(EC50:4.1 μmol/ L)、人類皰疹病毒8(EC50:1.6 μmol/ L)、乙肝病毒(EC50:17.9 μmol/ L)的增殖均有抑制作用[3,15-17]。

    阿比多爾的抗病毒作用具有細(xì)胞類型依賴性。Fi nk等[18]研究顯示,阿比多爾在非洲綠猴腎細(xì)胞(Ve r o)上對(duì)黃病毒有明顯的抑制作用[EC50:(10.57±0.74)~(19.16±0.29)μmol/ L],但在感染的豬腎臟細(xì)胞(PS)、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(UKF-NB-4)、人腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞(HBCA)以及人肝癌細(xì)胞(Huh-7)未觀察到抗病毒效應(yīng),阿比多爾這種在不同細(xì)胞系的抗病毒效應(yīng)強(qiáng)度大小不同的特點(diǎn)可為將來構(gòu)建其不同抗病毒活性的體內(nèi)藥效學(xué)模型起指導(dǎo)和參考作用。

    1.3 臨床前安全性

    臨床前動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿比多爾具有良好的毒理安全性。在急性毒性實(shí)驗(yàn)中,小鼠的LD50為340 mg/kg(灌胃給藥),大鼠和豚鼠的最大耐受劑量(MTD)均大于3 000 mg/kg(灌胃給藥)。在長期毒性實(shí)驗(yàn)中,大鼠連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月(100~125 mg/kg)、豚鼠連續(xù)灌胃給藥2 個(gè)月(100~125 mg/kg)、兔連續(xù)灌胃給藥2個(gè)月(50 mg/kg)、犬連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月(25 mg/ kg)均未見明顯毒性反應(yīng)。生殖毒性實(shí)驗(yàn)顯示阿比多爾對(duì)大鼠無致畸作用。體內(nèi)外的遺傳毒性實(shí)驗(yàn)顯示阿比多爾無致突變作用,綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示阿比多爾具有較好的毒理安全性[19]。

    1.4 組織分布

    劉曉[20]報(bào)告的一項(xiàng)阿比多爾在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示阿比多爾在體內(nèi)分布迅速且廣泛,給藥5 mi n后,各組織臟器中即可檢測到較高的藥物濃度。受給藥方式的影響,藥物濃度的最大值出現(xiàn)在胃、小腸、大腸等消化道主要器官中,其次為肺、脾和肝等藥效作用發(fā)揮的靶器官,生殖器官中的藥物濃度較低。也可在腦中檢測到阿比多爾,證明該藥物可以透過血腦屏障,并且相同時(shí)間點(diǎn)藥物的組織濃度普遍高于血漿濃度,提示阿比多爾具有較強(qiáng)的組織親和性和在主要的靶器官肺部發(fā)揮其抗病毒肺炎藥理作用的優(yōu)勢。根據(jù)此項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)繪制了柱狀圖,見圖1。

    圖1 大鼠灌胃54 mg/kg 阿比多爾在不同時(shí)間點(diǎn)、各個(gè)器官的藥物濃度

    2 臨床研究

    2.1 臨床藥動(dòng)學(xué)

    2.1.1 吸收和分布 Sun等[21]在國內(nèi)開展了一項(xiàng)12名健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、開放、兩周期的阿比多爾單次(200 mg、400 mg、800 mg)和多次(200 mg,3次/d,連續(xù)7 d)口服給藥的藥動(dòng)學(xué)研究;阿比多爾胃腸道口服吸收迅速,單次給藥后的Cmax分別為 0.70 mg/L、1.24 mg/ L和2.16 mg/L,tmax分別為0.54(0.25~0.75)h、0.63(0.50~1.00)h和0.58(0.50~0.75) h,平均A U C0-last分別為3.27 mg·h/L、5.81 mg·h/L和12.72 mg·h/L,Vd分別為1 241.39 L、1 536.50 L和1 588.08 L,表明阿比多爾在健康成人體內(nèi)廣泛分布,單次給藥A U C0-last和Cmax與劑量成比例增加。多次給藥組Cmax,ss平均值為 0.41 mg/L,tmax為0.83 (0.25~3.00) h,蓄積指數(shù)為 1.12。與單次給藥相比,多次給藥后的Cmax相對(duì)較低,體內(nèi)藥物滯留時(shí)間長。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示,單次給藥200 mg和多次給藥200 mg后的Cmax、AUC0-last和A U Cinf有顯著差異(P<0.05)。在中國健康成年受試者中,阿比多爾單次給藥呈線性藥動(dòng)學(xué)特征,多次給藥略有蓄積,藥動(dòng)學(xué)無顯著性別差異。

    2.1.2 代謝和排泄 Deng等[22]在4名中國健康男性受試者(平均年齡2 4歲)中研究了阿比多爾200 mg單劑口服給藥后的體內(nèi)代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)特征,在血樣、尿樣和糞便中共鑒定出阿比多爾33種代謝產(chǎn)物(尿樣31種,糞便24種,血樣16種)。微粒體孵育實(shí)驗(yàn)表明阿比多爾主要在人肝臟和小腸代謝,CYP3A4是其主要代謝酶,小部分由其他P450和含黃素單加氧酶代謝。提示阿比多爾在臨床應(yīng)用上可能會(huì)與CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑發(fā)生藥物間相互作用。Song等[23]研究顯示,葡萄糖醛糖基轉(zhuǎn)移酶(UGT)亞型UGT1A9是阿比多爾葡萄糖醛酸化的主要代謝酶,Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿比多爾又是UGT1A9強(qiáng)效抑制劑,提示當(dāng)阿比多爾與主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝的藥物合用時(shí),應(yīng)對(duì)合用的藥物進(jìn)行臨床監(jiān)測。阿比多爾體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑主要包括磺化氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸鹽結(jié)合。阿比多爾的Ⅱ相代謝產(chǎn)物主要從尿液排泄,葡萄糖醛酸阿比多爾和葡萄糖醛酸亞磺?;⒈榷酄杻煞N形式占總排泄量的3.6%,硫酸鹽結(jié)合物占2.7%。經(jīng)尿排泄量少于總量的0.1%,阿比多爾主要以原型從糞便排泄,占總給藥量的32.4%(0~96 h)。

    2.2 臨床療效和安全性

    2.2.1 成人臨床療效和安全性 俄羅斯成人急性呼吸道病毒感染:在俄羅斯開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅳ期臨床試驗(yàn)(2011年11月-2016年4月)[25],共入組359例流感或者急性呼吸道感染患者(18~65歲),用藥組181例受試者,口服阿比多爾800 mg/d,連續(xù)5 d,對(duì)照組服用安慰劑。結(jié)果顯示用藥組療效顯著,服藥第4天完全康復(fù)的患者數(shù)量與安慰劑組有顯著差異。用藥96 h后,用藥組和安慰劑組痊愈的例數(shù)分別是98 (54.1%) 和77 (43.3%)(P<0.05)。相比安慰劑組,用藥組急性支氣管炎病例減少,其他臨床癥狀減輕,發(fā)熱持續(xù)時(shí)間用藥組和安慰劑組分別為67.96 h和75.32 h(P=0.037),肌肉疼痛持續(xù)時(shí)間分別為52.23 h和59.08 h(P=0.023),頭痛持續(xù)時(shí)間分別為52.78 h和63.28 h(P=0.013),肌無力持續(xù)時(shí)間分別為76.90 h和88.89 h(P=0.008)。在此研究中,用藥組的11例受試者和安慰劑組18例受試者共發(fā)生了42例次不良事件,所有不良事件均被判定與試驗(yàn)藥物或安慰劑無關(guān)。

    中國成人急性呼吸道病毒感染:北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行的單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),入組232例流感初期患者(18~65歲),隨機(jī)分為用藥組(113例)和安慰劑組(109例),其中1 2 5例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)病毒感染,其中用藥組59例,安慰劑組66例。用藥組給予阿比多爾200 mg,每日3次,用藥5 d。結(jié)果顯示用藥組和安慰劑組的中位病程分別是72 h和96 h,用藥組的累積緩解率明顯高于安慰劑組,兩組報(bào)告的不良事件相似,主要是胃腸道癥狀和轉(zhuǎn)氨酶升高,停藥后均可恢復(fù)[26]。另有一些在中國開展的阿比多爾治療急性呼吸道病毒感染的研究均顯示其臨床有效性和安全性[27-29]。

    2.2.2 兒童臨床療效和安全性 陳致雯等[30]開展的一項(xiàng)阿比多爾治療中國兒童流感的研究,入組流感患兒72例,治療組和對(duì)照組分別口服抗病毒藥物阿比多爾和利巴韋林,連續(xù)7 d。比較兩組患兒的退熱時(shí)間,治療組退熱時(shí)間為 (2.1±0.38)d,對(duì)照組為(2.6±0.42)d,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。治療組和對(duì)照組的總有效率分別為92%和83%,治療組效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)于不良反應(yīng):皮疹,治療組和對(duì)照組分別為2例和6例;胃腸道癥狀,治療組和對(duì)照組分別為3 例和5例;治療組未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀。對(duì)照組出現(xiàn)1例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,總不良反應(yīng)發(fā)生率:治療組和對(duì)照組分別為14% 和33%,總體治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05) 。提示阿比多爾可有效治療兒童流感,相比其他抗病毒藥具有較好的臨床安全性。

    一項(xiàng)在俄羅斯兒童中開展的臨床研究表明,阿比多爾100~200 mg(一周2~3次或5次)可有效治療流感和急性呼吸道病毒感染,總病程減少1.4~2.8 d[31]。另一項(xiàng)1998年俄羅斯研究中,共入組158例急性呼吸道病毒感染的1~14歲患兒,用藥組服用阿比多爾(10 mg/kg),4次/d,持續(xù)給藥5 d,對(duì)照組服用安慰劑。結(jié)果顯示,用藥組和對(duì)照組平均發(fā)熱時(shí)長分別為1.8 d和3.4 d,用藥組和對(duì)照組喉氣管狹窄平均時(shí)長分別為2.2 d和3.5 d,表明阿比多爾可縮短發(fā)熱期,減輕流感臨床癥狀,而且越早期用藥效果越好,試驗(yàn)期間無不良反應(yīng)記錄[32]。該藥物對(duì)細(xì)胞和體液免疫以及抗病毒抗體的產(chǎn)生均無抑制作用,細(xì)胞免疫和巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)的檢查證實(shí)了阿比多爾的免疫刺激作用?!栋⒈榷酄柖砹_斯聯(lián)邦衛(wèi)生部說明書》(Abidol Russian Federation Ministry of Health Instructions)指出,阿比多爾可用于成人和2歲以上兒童,主要用于預(yù)防和治療甲型、乙型流感以及其他急性呼吸道病毒感 染。

    2.2.3 特殊人群臨床療效和安全性 一項(xiàng)在俄羅斯開展的阿比多爾在特殊人群(2歲以下的兒童,65歲以上的成年人,孕婦以及慢性病和肥胖癥患者)用于治療急性呼吸道病毒感染的療效和安全性的藥物流行病學(xué)研究中,共入組流感樣癥狀2 072例男性受試者和2 537例女性受試者,其中1 691例患者病歷記錄了感染病毒類型的實(shí)驗(yàn)室檢查,1 026例受試者確認(rèn)感染流感病毒(60.7%)。試驗(yàn)結(jié)果顯示,與一般人群相比,特殊人群表現(xiàn)出更嚴(yán)重的流感樣綜合征病程,流感并發(fā)癥的發(fā)生率較高,尤其是2歲以下兒童以及有內(nèi)分泌、代謝或呼吸系統(tǒng)疾病的患者,其中大部分并發(fā)癥為肺炎。用藥組用阿比多爾治療后,并發(fā)癥(肺炎)發(fā)生率(11.1%)低于未治療組(22.2%),發(fā)熱持續(xù)時(shí)間[(2.86±1.57)d,n=1 605]少于未治療組[(3.76±2.83)d,n=183]。其在特殊人群的療效顯著高于普通人群(P<0.05),特別是在確認(rèn)感染流感病毒的人群,治療效果更為顯著[33]。

    綜合以上,阿比多爾在中國和俄羅斯的臨床應(yīng)用顯示,其在有急性呼吸道病毒感染的成人、兒童以及特殊人群中具有良好安全性和耐受性,值得臨床推廣用于急性呼吸道病毒感染的治療。

    3 結(jié)語與展望

    阿比多爾用于防治流感和其他急性呼吸道病毒感染有如下優(yōu)點(diǎn):①抗病毒譜廣,對(duì)甲型、乙型和丙型流感病毒都有效,體外試驗(yàn)顯示對(duì)SARS冠狀病毒、禽流感病毒和新型冠狀病毒也有抑制作用;②靶點(diǎn)明確,通過作用凝集素,阻止病毒的融合和復(fù)制;③誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性等提高自身免疫力;④臨床療效好,可顯著減輕流感癥狀及縮短病程;⑤臨床安全性、耐受性好;⑥口服用藥方便;⑦目前未發(fā)生耐藥[14,34]。

    阿比多爾在國內(nèi)外開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn),對(duì)其在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究比較清楚。自1993年俄羅斯上市以來,臨床應(yīng)用證明了其抗病毒療效好,不良反應(yīng)少。當(dāng)前COVID-19疫情險(xiǎn)峻,徐凱進(jìn)等[35]在《2019冠狀病毒?。–OVID-19)診療浙江經(jīng)驗(yàn)》中指出使用阿比多爾聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋抗病毒顯示出一定療效?!缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》和《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[36]也已將阿比多爾列入抗病毒治療試用藥中,以期阿比多爾能夠在實(shí)踐中發(fā)揮其雙重抗病毒作用。

    猜你喜歡
    阿比多爾安慰劑
    阿比林困境
    植物之最
    小讀者(2022年21期)2022-12-17 02:25:14
    阿比·瓦爾堡的幽靈學(xué)
    清代準(zhǔn)噶爾投誠人口供及其安置—以安置三姓的多爾濟(jì)事例為中心
    “神藥”有時(shí)真管用
    為什么假冒“神藥”有時(shí)真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    跟蹤導(dǎo)練(3)
    綠眼睛
    跟蹤導(dǎo)練(三)2
    印度 圣母節(jié)
    91精品国产国语对白视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 一区二区av电影网| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久久精品94久久精品| 国产真人三级小视频在线观看| 一级黄片播放器| 欧美xxⅹ黑人| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲成色77777| 国产免费现黄频在线看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 一区二区日韩欧美中文字幕| 悠悠久久av| 亚洲成人手机| 精品久久久久久电影网| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 免费人妻精品一区二区三区视频| 99香蕉大伊视频| 午夜福利免费观看在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 色婷婷av一区二区三区视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 成人亚洲精品一区在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 热re99久久精品国产66热6| 免费人妻精品一区二区三区视频| 后天国语完整版免费观看| 99热国产这里只有精品6| 大香蕉久久成人网| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品福利永久在线观看| 9热在线视频观看99| 大型av网站在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 下体分泌物呈黄色| 老司机影院成人| 老司机影院成人| 亚洲欧美激情在线| 性色av一级| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 性色av乱码一区二区三区2| 一本综合久久免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 手机成人av网站| 亚洲av国产av综合av卡| 伊人亚洲综合成人网| 一级片免费观看大全| 欧美成人精品欧美一级黄| av一本久久久久| 久久久久久久精品精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 伊人亚洲综合成人网| 国产成人精品久久久久久| 久久久国产精品麻豆| 亚洲,欧美精品.| 欧美久久黑人一区二区| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲 欧美一区二区三区| videosex国产| 老司机深夜福利视频在线观看 | 搡老岳熟女国产| √禁漫天堂资源中文www| 午夜免费男女啪啪视频观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 大香蕉久久网| 国产精品久久久久成人av| 成人影院久久| 亚洲国产精品一区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美黄色片欧美黄色片| 真人做人爱边吃奶动态| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品日本国产第一区| 久久精品成人免费网站| 晚上一个人看的免费电影| 性少妇av在线| av欧美777| 国产成人精品久久二区二区91| 在线观看66精品国产| 中文字幕人妻熟女乱码| 村上凉子中文字幕在线| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产亚洲精品av在线| 最近最新免费中文字幕在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99久久精品国产亚洲精品| 日韩精品免费视频一区二区三区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲精品美女久久av网站| av电影中文网址| 又大又爽又粗| 午夜免费成人在线视频| 成人18禁在线播放| 久久久久久久午夜电影| 欧美日韩精品网址| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲av日韩精品久久久久久密| videosex国产| 日本成人三级电影网站| 久久这里只有精品19| 男女下面进入的视频免费午夜 | 色综合站精品国产| 成人午夜高清在线视频 | 真人做人爱边吃奶动态| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美激情 高清一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 日韩欧美国产在线观看| 看黄色毛片网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 母亲3免费完整高清在线观看| 一级片免费观看大全| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩精品青青久久久久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产成人精品久久二区二区免费| 精品久久久久久久末码| 午夜免费成人在线视频| 中文在线观看免费www的网站 | 亚洲精品美女久久av网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 一级毛片精品| av电影中文网址| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 人人妻人人看人人澡| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产成人影院久久av| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 精品国产乱子伦一区二区三区| a级毛片在线看网站| 国产真人三级小视频在线观看| 黑人操中国人逼视频| 欧美日韩一级在线毛片| 国产欧美日韩一区二区三| 女性被躁到高潮视频| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲精华国产精华精| 男人舔女人的私密视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 1024香蕉在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 狂野欧美激情性xxxx| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲成人免费电影在线观看| 最好的美女福利视频网| 变态另类丝袜制服| 一级作爱视频免费观看| 午夜免费鲁丝| 成人国产综合亚洲| 99国产极品粉嫩在线观看| 99re在线观看精品视频| 美女高潮到喷水免费观看| 国产精品久久视频播放| 成人国语在线视频| 国产成人av激情在线播放| 岛国在线观看网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久亚洲精品不卡| 淫秽高清视频在线观看| 美女免费视频网站| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲国产精品久久男人天堂| 韩国av一区二区三区四区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲五月天丁香| 欧美另类亚洲清纯唯美| 波多野结衣巨乳人妻| 12—13女人毛片做爰片一| 18禁国产床啪视频网站| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 黄色女人牲交| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产片内射在线| 热re99久久国产66热| 国产高清视频在线播放一区| 国产av一区二区精品久久| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲免费av在线视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 99国产极品粉嫩在线观看| videosex国产| 在线观看免费午夜福利视频| 一本精品99久久精品77| 特大巨黑吊av在线直播 | 麻豆成人av在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产免费男女视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 一个人免费在线观看的高清视频| 成人手机av| 操出白浆在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 天堂影院成人在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 午夜影院日韩av| 亚洲无线在线观看| 日韩有码中文字幕| 精品国产乱子伦一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| 久热这里只有精品99| 夜夜爽天天搞| 校园春色视频在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 国产在线观看jvid| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 正在播放国产对白刺激| 精品福利观看| 亚洲av电影在线进入| 国产久久久一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩精品青青久久久久久| 啪啪无遮挡十八禁网站| 成人18禁在线播放| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精品影院久久| av有码第一页| 青草久久国产| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线永久观看黄色视频| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 麻豆成人av在线观看| 黑丝袜美女国产一区| www.熟女人妻精品国产| 搡老岳熟女国产| 99精品久久久久人妻精品| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美日韩乱码在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩精品中文字幕看吧| 一a级毛片在线观看| 欧美zozozo另类| 变态另类丝袜制服| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 脱女人内裤的视频| 午夜视频精品福利| 久久久国产精品麻豆| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 中文资源天堂在线| 村上凉子中文字幕在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲国产毛片av蜜桃av| www.999成人在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲全国av大片| 亚洲精品久久国产高清桃花| 成年版毛片免费区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 老司机午夜福利在线观看视频| av电影中文网址| 18禁黄网站禁片免费观看直播| cao死你这个sao货| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产视频一区二区在线看| 午夜免费观看网址| 久久精品成人免费网站| 亚洲国产中文字幕在线视频| 手机成人av网站| 美女大奶头视频| 日韩高清综合在线| 欧美一级a爱片免费观看看 | 999久久久精品免费观看国产| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久精品成人免费网站| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产黄片美女视频| 国产免费av片在线观看野外av| 午夜福利视频1000在线观看| 免费观看精品视频网站| 国产av在哪里看| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| av欧美777| 亚洲七黄色美女视频| 一本精品99久久精品77| 在线观看www视频免费| 99精品欧美一区二区三区四区| 好男人在线观看高清免费视频 | 国产三级在线视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 村上凉子中文字幕在线| 日本一区二区免费在线视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一区二区三区精品91| 激情在线观看视频在线高清| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲午夜理论影院| 亚洲人成77777在线视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 欧美成狂野欧美在线观看| 成年版毛片免费区| 男女之事视频高清在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| videosex国产| 可以在线观看毛片的网站| 色综合亚洲欧美另类图片| 人妻久久中文字幕网| 色在线成人网| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩精品青青久久久久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 午夜福利在线观看吧| 又黄又爽又免费观看的视频| 日本a在线网址| 亚洲av片天天在线观看| 91成年电影在线观看| 免费在线观看日本一区| 亚洲久久久国产精品| 中文字幕最新亚洲高清| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 少妇的丰满在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲成人久久爱视频| 身体一侧抽搐| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 91国产中文字幕| 女同久久另类99精品国产91| a在线观看视频网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品久久视频播放| 国产视频一区二区在线看| 色精品久久人妻99蜜桃| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一级片免费观看大全| 中文字幕高清在线视频| 一区福利在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 国产又爽黄色视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产又爽黄色视频| 午夜久久久在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| www国产在线视频色| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产v大片淫在线免费观看| 国产三级在线视频| 国产视频内射| 成人三级黄色视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日本 av在线| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品久久久久久成人av| 色综合亚洲欧美另类图片| 在线播放国产精品三级| 一进一出好大好爽视频| 午夜福利成人在线免费观看| 黄色 视频免费看| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品一区二区免费欧美| 国产三级在线视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 真人做人爱边吃奶动态| 国产av一区二区精品久久| 午夜老司机福利片| 国产精品1区2区在线观看.| 美女高潮到喷水免费观看| 日本三级黄在线观看| 国产精品影院久久| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产成人欧美在线观看| 午夜两性在线视频| 成在线人永久免费视频| 午夜成年电影在线免费观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美乱妇无乱码| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| АⅤ资源中文在线天堂| 桃色一区二区三区在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 中文在线观看免费www的网站 | 人人妻人人澡欧美一区二区| 成年人黄色毛片网站| 成人国产综合亚洲| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 日日夜夜操网爽| 久久精品影院6| 国产精品野战在线观看| 亚洲九九香蕉| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲av电影在线进入| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品99久久99久久久不卡| 在线观看午夜福利视频| 国产成人欧美| 午夜老司机福利片| 精品久久久久久久久久免费视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产日本99.免费观看| 嫩草影视91久久| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费看日本二区| 啦啦啦免费观看视频1| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 在线天堂中文资源库| 高潮久久久久久久久久久不卡| 午夜a级毛片| 国产高清videossex| 久久久久久久久久黄片| 可以在线观看毛片的网站| a级毛片a级免费在线| 国产免费男女视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 在线观看午夜福利视频| 亚洲精品在线美女| x7x7x7水蜜桃| 午夜福利欧美成人| 精品第一国产精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 韩国av一区二区三区四区| 日日干狠狠操夜夜爽| 久热爱精品视频在线9| 午夜免费激情av| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲人成伊人成综合网2020| av在线播放免费不卡| 中文在线观看免费www的网站 | 两性夫妻黄色片| 一区二区三区高清视频在线| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲国产看品久久| xxx96com| 90打野战视频偷拍视频| 成人国产综合亚洲| 两性夫妻黄色片| www.自偷自拍.com| 午夜福利成人在线免费观看| 免费在线观看完整版高清| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品久久国产高清桃花| 日韩免费av在线播放| 欧美中文日本在线观看视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| bbb黄色大片| 精品不卡国产一区二区三区| 一夜夜www| 亚洲国产欧美网| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美大码av| 国产真人三级小视频在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲第一av免费看| 精品欧美一区二区三区在线| 91成人精品电影| 1024手机看黄色片| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一进一出抽搐gif免费好疼| 日韩大码丰满熟妇| 此物有八面人人有两片| 婷婷丁香在线五月| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲国产欧美网| 99久久无色码亚洲精品果冻| 黄色 视频免费看| 在线av久久热| 亚洲,欧美精品.| 色播在线永久视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品电影一区二区在线| 色av中文字幕| 亚洲av成人av| 亚洲一区二区三区不卡视频| a在线观看视频网站| 日韩精品青青久久久久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 99在线人妻在线中文字幕| 老司机深夜福利视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 男人的好看免费观看在线视频 | 免费高清在线观看日韩| 久热爱精品视频在线9| 女警被强在线播放| 午夜a级毛片| 国产99久久九九免费精品| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲熟女毛片儿| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 黄色 视频免费看| 欧美乱妇无乱码| 亚洲电影在线观看av| 人人妻人人澡人人看| 男人舔女人下体高潮全视频| 脱女人内裤的视频| 国产成人精品无人区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 少妇的丰满在线观看| 亚洲精品色激情综合| 国产成+人综合+亚洲专区| 一本久久中文字幕| 91成人精品电影| xxx96com| 精品免费久久久久久久清纯| 色哟哟哟哟哟哟| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲男人天堂网一区| 又黄又粗又硬又大视频| 91国产中文字幕| 久久国产乱子伦精品免费另类| xxx96com| 精品免费久久久久久久清纯| 丝袜在线中文字幕| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久久久久国产a免费观看| 老司机在亚洲福利影院| 无人区码免费观看不卡| 丰满的人妻完整版| 亚洲国产欧美网| 日韩高清综合在线| 午夜福利高清视频| 国产日本99.免费观看| 国产又爽黄色视频| 成人一区二区视频在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 999久久久国产精品视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩三级视频一区二区三区| 精品福利观看| 国内精品久久久久久久电影| 久久中文看片网| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 成年人黄色毛片网站| 啦啦啦免费观看视频1| 可以在线观看毛片的网站| 欧美黑人巨大hd| 欧美+亚洲+日韩+国产| 精品久久久久久久久久久久久 | 精品久久久久久久久久免费视频| 精品免费久久久久久久清纯| 一进一出抽搐gif免费好疼| √禁漫天堂资源中文www| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜两性在线视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 老司机在亚洲福利影院| 老司机午夜十八禁免费视频| 18禁国产床啪视频网站| 搞女人的毛片| 精品熟女少妇八av免费久了| 久热这里只有精品99| 久久久久久久久中文| 久久久久国内视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 九色国产91popny在线| 最近最新中文字幕大全免费视频| 男人舔女人的私密视频| 精品久久久久久久久久久久久 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费看十八禁软件| 亚洲国产精品sss在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲国产精品sss在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 久久久久国内视频| 国产成人系列免费观看| 丁香六月欧美| 桃红色精品国产亚洲av| 国产又色又爽无遮挡免费看| 午夜日韩欧美国产|