基于多參數(shù)磁共振成像的影像組學(xué)列線圖在識別腦白質(zhì)高信號半暗帶中的應(yīng)用研究

浙江省人民醫(yī)院 放射科，浙江 杭州 310014

引言

腦白質(zhì)高信號（White Matter Hyperintensity，WMH）指MRI的T2WI或者FLAIR圖像上側(cè)腦室旁或半卵圓中心彌漫性高信號區(qū)域，是腦小血管病的主要影像指標(biāo)[1]。已有研究顯示W(wǎng)MH與認(rèn)知衰退、抑郁、阿爾茨海默病以及中風(fēng)有關(guān)[2]，然而現(xiàn)有的WMH臨床治療的效果尚不確定[3-4]，因此預(yù)防或減緩其進(jìn)一步進(jìn)展尤為重要。

腦白質(zhì)高信號半暗帶（White Matter Hyperintensities Penumbra，WMHp）指在常規(guī)影像上表現(xiàn)正常，但血流灌注和微觀結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變的區(qū)域，是WMH的早期階段[5]，如果能早期從常規(guī)的MR序列中發(fā)現(xiàn)異常，就能盡快的進(jìn)行干預(yù)治療，防止WMH的進(jìn)展。

影像組學(xué)是放射學(xué)領(lǐng)域的一個新興學(xué)科，它利用先進(jìn)的圖像處理技術(shù)從影像圖像中提取大量定量特征[6]，通過高通量分析和特征選擇來構(gòu)建一個完整的生物標(biāo)記進(jìn)行疾病預(yù)測和分析[7-8]。已有研究通過圖像定量特征對正常腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行了分析[9]，但是否可以通過分析WMH周邊視覺正常區(qū)域的微觀結(jié)構(gòu)改變以明確WMHp的存在值得商討，因此本研究開發(fā)了基于多參數(shù)磁共振成像的影像組學(xué)列線圖用于識別WMHp并使用外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證，旨在探討其臨床可行性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年至2017年的我院PACS系統(tǒng)中在同一臺MR機(jī)器上有兩次標(biāo)準(zhǔn)化頭顱影像學(xué)檢查的患者，且兩次檢查間隔時間＞1年。白質(zhì)高信號患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：① 兩次磁共振檢查確定為白質(zhì)高信號進(jìn)展型；② 沒有腦部其他病史；③ 每名患者的磁共振圖像質(zhì)量良好。在這些患者中，有22名患者被排除，原因如下：① 兩次磁共振檢查白質(zhì)高信號無進(jìn)展；② 合并有其他腦部疾??；③ 圖像質(zhì)量不佳。最終，本次研究共納入了57例白質(zhì)高信號進(jìn)展患者，并選取年齡相匹配的相同數(shù)量健康查體患者作為對照。2012年4月至2016年12月歸為訓(xùn)練組（n=80），2017年1月至2017年11月歸為驗證組（n=34）。

1.2 MRI圖像采集

所有入選患者均用3.0T MR（Discovery MR 750，GE Healthcare，Waukesha，美國）進(jìn)行掃描。包括軸向T2 PROPELLER序列及FLAIR序列，采集參數(shù)如下：T2 PROPELLER：切片厚度：5 mm；間隔：1.5 mm；TR/TE：3500～5000 ms/115 ms；FOV：22 cm×22 cm；像素矩陣：448×448；ETL：32；帶寬：62.5。FLAIR：切片厚度：5 mm；間隔：1.5 mm；TR/TE：9000 ms/120 ms；FOV：22 cm×22 cm；像素矩陣：288×192；ETL：18；帶寬：50。

1.3 影像組學(xué)特征選擇和影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建

本研究對腦白質(zhì)高信號患者的前后兩次檢查進(jìn)行對比，將在后一次檢查中進(jìn)展為新白質(zhì)但第一次表現(xiàn)正常的區(qū)域定義為腦白質(zhì)半暗帶，使用ITK-SNAP軟件基于白質(zhì)高信號患者的T2WI和FLAIR圖像選擇半暗帶勾畫感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI），并在健康查體者的圖像上選擇相同區(qū)域進(jìn)行ROI劃分，具體選擇ROI符合以下標(biāo)準(zhǔn)：① 每個患者只選擇一個最大的ROI，且大于100像素；② 腦白質(zhì)高信號患者與健康者的ROI形態(tài)和大小相同；③ 健康人的ROI位置選擇與腦白質(zhì)高信號患者半暗帶區(qū)ROI位置相似；④ 半暗帶區(qū)ROI位置只選擇與腦白質(zhì)高信號灶相鄰的區(qū)域。之后將分割的ROI文件導(dǎo)入AK軟件并選擇直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、哈拉利克特征、灰度共生矩陣特征和游程矩陣特征五大類紋理參數(shù)進(jìn)行特征提取。對提取的紋理特征進(jìn)行預(yù)處理后通過訓(xùn)練組使用最小絕對收縮與選擇算子算法（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）對提取特征選擇最有益特征并構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，使用計算公式獲得每個受檢者標(biāo)簽分?jǐn)?shù)值以反映產(chǎn)生半暗帶風(fēng)險。標(biāo)簽在訓(xùn)練組和驗證組的預(yù)測準(zhǔn)確性使用受試者工作特性（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線評估。

1.4 腦白質(zhì)高信號半暗帶預(yù)測模型的構(gòu)建和評估

在訓(xùn)練組中對每個潛在預(yù)測變量包括性別、年齡、高血壓、血脂、抽煙、飲酒、心臟病、糖尿病和影像組學(xué)標(biāo)簽分?jǐn)?shù)值進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，篩選出半暗帶的獨立預(yù)測因子。之后通過多變量Logistic回歸構(gòu)建預(yù)測模型并制作影像組學(xué)列線圖。列線圖效能由驗證組進(jìn)行驗證，并使用Hosmer-Lemeshow檢驗分析擬合度，ROC曲線評判列線圖的診斷準(zhǔn)確性。根據(jù)列線圖計算每個患者半暗帶預(yù)測值并分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，通過分析不同風(fēng)險組中實際WMHp病例，確定其臨床效果。

1.5 特征提取一致性分析

使用組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)（Intraclass Correlation Coefficient，ICC）進(jìn)行特征提取一致性評估。選擇30例隨機(jī)圖像分別由兩位放射科醫(yī)師獨立進(jìn)行圖像分割。組內(nèi)ICC值由放射科醫(yī)師A（具有10年腦部MRI經(jīng)驗）兩次提取計算，組間ICC值由放射科醫(yī)師A首次提取和放射科醫(yī)師B（具有15年腦部MRI經(jīng)驗）提取計算。當(dāng)ICC大于0.75時被認(rèn)為是一致好，剩余的圖像分割由放射科醫(yī)師A獨立執(zhí)行。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0和R軟件進(jìn)行。計數(shù)數(shù)據(jù)以百分?jǐn)?shù)表示，測量數(shù)據(jù)以（±s）表示。采用Kolmogorov Smirnov檢驗對定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗。使用單因素logist回歸選擇白質(zhì)半暗帶的獨立預(yù)測因子，多因素Logist回歸構(gòu)建預(yù)測模型。LASSO算法使用R軟件中的“glmmet”軟件包進(jìn)行，另外使用“rms”軟件包進(jìn)行列線圖構(gòu)建。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料比較

性別、年齡、高血壓、血脂、抽煙、喝酒、心臟病和糖尿病在訓(xùn)練組和驗證組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表1。在訓(xùn)練組和驗證組中，WMHp患者與正常健康者之間糖尿病和影像組學(xué)標(biāo)簽均存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

2.2 影像組學(xué)特征提取的一致性檢驗

基于兩次測量的醫(yī)師A計算的組內(nèi)ICC值為0.824～0.951。第一次測量的醫(yī)師A和醫(yī)師B之間的組間ICC值一致性為0.736～0.904，顯示了特征提取在組內(nèi)和組間較高的一致性。

表1 訓(xùn)練組和測試組臨床因素比較

2.3 影像組學(xué)標(biāo)簽的建立和準(zhǔn)確性評判

使用AK軟件從T2WI和FLAIR圖像中共提取了656個紋理特征，特征提取、優(yōu)化及選擇流程圖如圖1所示。使用LASSO算法從T2WI和FLAIR中分別篩選出3個和7個最有價值的圖像特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，包含灰度共生矩陣特征3個和游程矩陣7個，標(biāo)簽診斷準(zhǔn)確性在訓(xùn)練組和驗證組中分別為0.893和0.834，特異性為78.8%和78.3%，敏感性為85.2%和77.8%。通過LASSO模型構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽并使用線性公式計算每個患者的影像組學(xué)標(biāo)簽分?jǐn)?shù)值以反映WMHp的風(fēng)險，公式如下：

圖1 特征降維流程圖

2.4 影像組學(xué)列線圖的構(gòu)建和驗證

單因素Logistic回歸分析顯示糖尿病和影像組學(xué)標(biāo)簽是預(yù)測WMHp的獨立預(yù)測因子，基于獨立預(yù)測因子通過多因素logistic回歸構(gòu)建預(yù)測模型并制作模型列線圖，見表3和圖2。列線圖預(yù)測WMHp的準(zhǔn)確率分別為0.881和0.862，見圖3。Hosmer-Lemeshow 檢驗在訓(xùn)練組和驗證組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表明沒有偏離擬合?；谒谢颊呤褂肦OC曲線評估列線圖、影像組學(xué)標(biāo)簽和糖尿病的準(zhǔn)確性，三者的AUC分別為0.829、0.819和0.640，見圖4。根據(jù)列線圖得出每名患者的風(fēng)險系數(shù)后，根據(jù)訓(xùn)練組中最佳診斷截值（cut-off：0.642），將患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，高風(fēng)險組與低風(fēng)險組中的WMHp病例數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 訓(xùn)練組和測試組中白質(zhì)高信號患者與健康體檢者臨床因素比較 [n (%)]

表3 預(yù)測白質(zhì)高信號進(jìn)展區(qū)的Logistic回歸分析

圖2 預(yù)測白質(zhì)高信號半暗帶的影像組學(xué)列線圖

圖3 影像組學(xué)列線圖的診斷效能圖

圖4 構(gòu)建列線圖的預(yù)測因子及列線圖的全樣品診斷效能圖

3 討論

本研究使用磁共振多序列提取特征構(gòu)建影像組學(xué)列線圖，結(jié)果顯示可以很好識別WMHp，同時通過列線圖區(qū)分的高風(fēng)險組具有半暗帶的風(fēng)險性顯著增加，驗證了影像組學(xué)模型的臨床效能。

在衰老中，WMH通常定義為腦白質(zhì)不可逆的損傷，而現(xiàn)階段的研究已經(jīng)將WMHp的概念引入了WMH中，與其他健康的白質(zhì)相比，WMHp白質(zhì)隨著時間的推移更容易轉(zhuǎn)換為WMH，但值的注意的是在向WMH轉(zhuǎn)換過程中可以通過治療血管因素來逆轉(zhuǎn)WMHp的狀態(tài)[10-11]，因此早期識別WMHp尤其重要。而本次研究顯示使用影像組學(xué)模型可以很好的進(jìn)行WMHp識別，影像組學(xué)中的標(biāo)簽因子主要由T2WI和FLAIR序列提取的紋理構(gòu)成，并且只有共生矩陣和游程矩陣兩大類，提示只有高階紋理才能識別WMHp的存在。另外在提取的紋理中GLCMEntropy_ALLDirection_offset1均存在于兩個序列中，而共生矩陣中的熵值反映了圖像灰度分布不均勻程度和紋理粗細(xì)度，這表明WMHp的存在導(dǎo)致圖像的復(fù)雜程度，這些圖像復(fù)雜性變化可能是一些腦白質(zhì)高信號病理改變的結(jié)果，包括水含量的增加和髓磷脂含量的降低，從而導(dǎo)致MR信號強(qiáng)度不太均勻[12-13]，這也提示共生矩陣中的熵值可以作為預(yù)測早期的腦白質(zhì)高信號細(xì)微病理生理變化的標(biāo)記物，換句話說，在WMHp狀態(tài)可以預(yù)測后續(xù)成像中新的WMH形成。此外本次研究也發(fā)現(xiàn)游程矩陣參數(shù)在模型中占有較大比例，它主要是反映了紋理的粗糙程度和方向性，具有方向性的紋理在某個角度會具有較長的游程[14]，而正常白質(zhì)纖維束排列規(guī)則且定向，當(dāng)髓鞘損傷后，組織失去規(guī)則結(jié)構(gòu)，從而變厚變模糊[15]，這可能是造成游程矩陣參數(shù)較多的原因。

腦白質(zhì)高信號變的MRI紋理分析多集中于多發(fā)性硬化患者，而某些MRI序列類型（包括DTI，F(xiàn)LAIR和磁化轉(zhuǎn)移成像）在WMHs中的信號特性也顯示出異質(zhì)性，反映了病理基質(zhì)的異質(zhì)性[16-17]。本研究的結(jié)果也證實了以上研究結(jié)果，結(jié)合T2WI和FLAIR序列的腦白質(zhì)高信號變的幾種紋理特征可很好的鑒別WMHp。在一般老年人群中，基于磁共振橫斷面研究顯示白質(zhì)結(jié)構(gòu)與認(rèn)知障礙有關(guān)，如阿爾茨海默病[18]，以前的MRI紋理分析研究表明，紋理分析可能對于鑒別WMHp不太敏感[19]。然而，他們的研究均使用的是單一的序列進(jìn)行紋理分析，這有可能導(dǎo)致結(jié)果的不穩(wěn)定性，而在本次研究中，我們對T2WI和FLAIR這兩個最容易識別WMH的序列并進(jìn)行了聯(lián)合分析，這可以極大的提高研究結(jié)果的穩(wěn)定性，據(jù)我們所知，這是第一個使用多序列縱向研究影像組學(xué)識別WMHp的研究，而且列線圖的制作可以進(jìn)行量化分析，通過量化半暗帶區(qū)幾率有可能反應(yīng)白質(zhì)的損傷程度，從而進(jìn)一步推斷WMH的嚴(yán)重程度。

本次研究還有一定局限性，首先樣本量不夠大，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗證模型的可靠性。其次兩個時間圖像的精確匹配會有一定偏差，即使兩幅圖像都來自標(biāo)準(zhǔn)化掃描。但是，本研究使用的是臨床上常用的5 mm厚層圖像，并且由于體積效應(yīng)的影響，匹配后效果可能并不會影響最終結(jié)果。最后本次研究納入的WMHp區(qū)只是在腦白質(zhì)高信號的周圍帶，也就是說無腦白質(zhì)高信號區(qū)出現(xiàn)的WMHp未納入本次的研究中，這可能會造成結(jié)果一定偏差。

綜上所述，本研究首次使用影像組學(xué)構(gòu)建了識別WMHp模型并制作了其列線圖，它不僅能快捷方便的進(jìn)行WMHp識別，而且有助于量化WMHp的風(fēng)險性，從而指導(dǎo)后續(xù)更進(jìn)一步臨床診療決策。