安羅替尼聯(lián)合GP方案化療對(duì)Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者療效及生存質(zhì)量的影響

郭 康

非小細(xì)胞肺癌 （Non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見呼吸系統(tǒng)惡性疾病。NSCLC發(fā)病隱匿性強(qiáng)，出現(xiàn)癥狀、確診時(shí)約70%患者已進(jìn)展至中晚期（Ⅲ～Ⅳ期），失去手術(shù)根治時(shí)機(jī)［1］。 目前臨床主要采取GP方案（吉西他濱+順鉑）化療治療中晚期NSCLC，雖能在一定程度上抑制病情進(jìn)展，但個(gè)體間藥敏性差異較大，部分患者雖足療程給藥，效果仍欠佳［2］。安羅替尼是新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶緩聚劑，能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體等激酶活性，發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。該研究首次將安羅替尼聯(lián)合GP方案化療應(yīng)用于Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者治療中，旨在通過疾病控制率、生存質(zhì)量等方面探討其臨床效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018年6月—2019年6月筆者所在醫(yī)院NSCLC患者43例，按治療方案分觀察組（n=22）、對(duì)照組（n=21）。 觀察組男 12 例，女 10例；年齡 41～65 歲，平均（53.03±5.01）歲；體質(zhì)量指數(shù) 17.9～24.8 kg/m2，平均（21.35±1.33） kg/m2；病理類型：腺癌13例，鱗癌9例，Ⅲb期13例，Ⅳ期9例。對(duì)照組男11例，女10例；年齡40～65歲，平均（52.46±4.98）歲；體質(zhì)量指數(shù) 17.9～25.1 kg/m2，平均（21.01±1.30）kg/m2；病理類型：腺癌 12 例，鱗癌 9例，Ⅲb期11例，Ⅳ期10例。兩組基礎(chǔ)資料（性別、年齡、病理類型、體質(zhì)量指數(shù)、分期）均衡可比（P＞0.05）。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；原發(fā)性 NSCLC；病理診斷確診；家屬、患者知情研究簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；過敏體質(zhì)者；伴精神異常者；伴其他惡性腫瘤疾病者。

1.3方法

1.3.1 治療方法 （1）觀察組予以安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002）聯(lián)合GP方案化療治療，GP方案：吉西他濱（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123345）1000 mg/m2，d1、8；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040813）75 mg/m2，分3 d給藥，d2、3、4，并適當(dāng)水化利尿?？诜擦_替尼12 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥 2周休息 1周。 （2）對(duì)照組予以GP方案化療治療，用法用量同觀察組。均治療21 d為1個(gè)周期，1個(gè)周期后觀察臨床效果。

1.3.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法 超聲輔助以胸腔穿刺包取胸腔積液3 ml，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫附法測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。試劑、試劑盒屬上海西塘生物科技有限公司提供，相同資深檢驗(yàn)科人員規(guī)范完成。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)完全緩解 （PR）、部分緩解（CR）、控制（SD）、進(jìn)展（PD）。疾病控制率=（PR+CR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo)（1）對(duì)比兩組疾病控制率。（2）對(duì)比兩組治療前、治療1周后、3周后胸腔積液VEGF水平。（3）兩組治療前后以卡氏評(píng)分（KPS）評(píng)估生存質(zhì)量，滿分100分，得分越高提示生存質(zhì)量越好。（4）統(tǒng)計(jì)兩組疲勞、高血壓、蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料（疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率）以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（KPS 評(píng)分、胸腔積液 VEGF 水平）以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組疾病控制率比較觀察組疾病控制率100.00%較對(duì)照組71.43%高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.119，P＜0.05）。 見表 1。

2.2兩組VEGF水平比較治療前兩組胸腔積液VEGF水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1周后、3周后兩組胸腔積液VEGF水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組疾病控制率比較［例（%）］

表2 兩組VEGF水平對(duì)比（x±s，pg/ml）

2.3兩組KPS評(píng)分比較治療前兩組KPS評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組KPS評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組KPS評(píng)分對(duì)比（x±s，分）

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組不良反應(yīng)主要集中在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥處理后改善。觀察組疲勞4例，高血壓3例，蛋白尿1例；對(duì)照組疲勞3例、高血壓2例、蛋白尿2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率36.36%（8/22）與對(duì)照組 33.33%（7/21）對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.043，P=0.835）。

3 討論

NSCLC已發(fā)展成嚴(yán)重危害人類健康頭號(hào)癌癥殺手。GP方案是臨床治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC常用手段，藥物經(jīng)機(jī)體吸收后能通過滲入細(xì)胞DNA，抑制惡性細(xì)胞異常增殖，并誘導(dǎo)凋亡，但臨床報(bào)道中，受各種因素影響，仍有部分患者難以達(dá)到預(yù)期效果［5］。

安羅替尼是新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，有研究顯示，在晚期腫瘤三線、三線以上單藥應(yīng)用安羅替尼即有良好抗腫瘤作用［6］。該研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率100.00%高于對(duì)照組 （P＜0.05），且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示安羅替尼聯(lián)合GP方案化療治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC效果顯著，安全性高。大量研究已證實(shí)，腫瘤進(jìn)展、增殖與新生血管生成關(guān)系密切［7，8］。 VEGF是促血管生成主要因子之一，Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者胸腔積液VEGF水平升高顯著［9］。 安羅替尼對(duì) VEGFR2、VEGFR3 具有較強(qiáng)抑制活性，有研究顯示，其IC50值分別為0.2 nM、0.7 nM［10］。此外，安羅替尼對(duì)其他血管生成通路，如：PDGFR、FGFR等，同樣具有強(qiáng)烈抑制作用。安羅替尼作用機(jī)制符合“餓死腫瘤療法”理論，與GP方案化療聯(lián)合具有協(xié)同作用，可在抑制惡性細(xì)胞增殖的同時(shí)，切斷其營(yíng)養(yǎng)供給，進(jìn)一步誘導(dǎo)凋亡。該研究結(jié)果還顯示，治療1周后、3周后觀察組胸腔積液VEGF水平低于對(duì)照組，KPS評(píng)分高于對(duì)照組 （P＜0.05），說明安羅替尼聯(lián)合GP方案化療能進(jìn)一步抑制VEGF生成，緩解病情，改善患者生存質(zhì)量，可能與上述作用機(jī)制具有密切關(guān)系。

綜上可知，安羅替尼聯(lián)合GP方案化療治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC效果顯著，能有效降低胸腔積液VEGF水平，改善生存質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。