Creutzfeldt-Jakob病與路易體癡呆腦電圖表現(xiàn)的研究進展

劉軍艷，侯曉華，張黎明

當(dāng)前社會老齡化加速使得神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病成為神經(jīng)病學(xué)一個備受關(guān)注的領(lǐng)域。神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病多具有家族聚集性，起病相對隱匿，疾病早期多為無癥狀期，后呈慢性進行性加重，多無緩解過程。此類疾病往往選擇性損害特定解剖結(jié)構(gòu)及特定神經(jīng)元，但無特異性對因治療方法，多為對癥治療。EEG作為一項無創(chuàng)、廉價、可重復(fù)的檢查手段，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)診療。在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病領(lǐng)域，已有多種特征性EEG被納入相應(yīng)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本文從臨床角度總結(jié)兩種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的特征性EEG，逐一介紹其具體形態(tài)、產(chǎn)生機制及鑒別診斷，以期對臨床醫(yī)師診斷相應(yīng)疾病起提示作用。

1 Creutzfeldt-Jakob病(CJD)

朊蛋白病是一類由具有傳染性的朊蛋白所致的CNS變性疾病[1-2]。CJD是最常見的朊蛋白病，因其主要累及皮質(zhì)、基底核和脊髓，又被稱為皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性。患者多起病隱匿，主要表現(xiàn)為精神障礙、進行性癡呆、帕金森病樣表現(xiàn)、肌陣攣、肌肉萎縮、共濟失調(diào)等大腦皮質(zhì)、錐體外系、錐體束及小腦受損癥狀，臨床分為散發(fā)型(約占90%)、遺傳型、醫(yī)源型和新變異型。2018年Hermann等[3]提出了散發(fā)型CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，周期性尖銳復(fù)合波(PSWC)被列為診斷條件之一。

在CJD早期，EEG異常無特異性，可表現(xiàn)為廣泛性慢波異常、額區(qū)間歇節(jié)律性δ活動、局限性或一側(cè)性慢波，其電-臨床圖像可能會和不同的快速進展性癡呆重疊。在病程的中晚期，通常在起病后12周左右，2/3 sCJD患者的EEG呈現(xiàn)典型的PSWC。典型的PSWC是由彌漫性、雙側(cè)同步的三相尖波(還可以是單相、雙相或多相)或棘慢復(fù)合波、多棘慢復(fù)合波組成的。每個綜合波持續(xù)時間為100～600 ms，間隔500～2 000 ms周期性發(fā)放，且至少有5個重復(fù)的綜合波，每個綜合波時程差別需<500 ms[4-6](圖1)。隨著疾病進一步發(fā)展，當(dāng)海綿樣改變侵犯整個大腦皮質(zhì)后，PSWC可能會消失[7]，EEG表現(xiàn)為持續(xù)性電抑制或靜息。Manix等[5]對上述EEG演變過程持有不同的觀點，作者認(rèn)為在疾病發(fā)作的前驅(qū)階段即可出現(xiàn)單側(cè)分布的PSWC，在疾病的加速期PSWC的分布將向雙額全面進展。PSWC在患者清醒時更易出現(xiàn)，并且在睡眠剝奪狀態(tài)時惡化[5]。這些復(fù)合波常被發(fā)現(xiàn)于MV1和MM1基因型患者中，不會出現(xiàn)于129基因編碼的纈氨酸純合子基因型患者中[5]。PSWC的敏感性為66%，精確性為74%，對病理證實診斷的CJD有95%的陽性預(yù)測價值[4-5,8]，這使得EEG成為協(xié)助診斷CJD的實用工具。因CJD患者EEG動態(tài)變化與臨床癥狀加重高度相關(guān)，且周期性放電只出現(xiàn)在病程的某些階段，重復(fù)的長時程腦電監(jiān)測十分必要。除病程較長的特殊類型外，發(fā)病后12周仍未出現(xiàn)PSWC的患者通常不支持CJD的診斷。此外，PSWC的出現(xiàn)與疾病預(yù)后無關(guān)。

CJD患者出現(xiàn)上述周期性腦電活動改變表明正常腦電節(jié)律性的嚴(yán)重破壞，提示大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)器質(zhì)性或功能性發(fā)放改變。PSWC的病理生理機制尚未確定，但Doran等[8]發(fā)現(xiàn)，這可能與在丘腦神經(jīng)元中結(jié)合的抑制性小清蛋白的喪失有關(guān)。周期性波發(fā)放時可伴或不伴肌陣攣，提示肌陣攣為皮質(zhì)或皮質(zhì)下起源。有文獻指出，EEG相關(guān)的棘波與皮質(zhì)下起源的肌陣攣不相關(guān)，并且更可能與神經(jīng)元樹突膜的融合相關(guān)。這類棘波隨后通過胼胝體同步產(chǎn)生電耦合[5]。

雖然PSWC對于sCJD有較高特異性，但仍需與其他類似的周期性復(fù)合波和相應(yīng)疾病鑒別。(1)廣泛性長周期性復(fù)合慢波：300～1 500 μV的高波幅多形性慢波、尖慢復(fù)合波，持續(xù)500～2 000 ms，間隔4～15 s周期性發(fā)放，偶見間隔1～5 min的長周期。一旦周期建立，不受外界刺激和藥物的影響，最多見于亞急性硬化性全腦炎中期[9]。(2)廣泛性周期性三相波(現(xiàn)被歸為廣泛性周期性放電的一種波形，不再單獨強調(diào)三相波)：通常為中至高波幅、頻率為1.3～2.6 Hz的負(fù)-正-負(fù)或正-負(fù)-正波，其中第二相優(yōu)勢更明顯(>70 μV)，且每一相時限都長于前一相[10-11]。該復(fù)合波持續(xù)時間>500 ms，間隔500～1 300 ms周期性發(fā)放[12]，具有同步對稱性。值得一提的是，這些復(fù)合波傳播廣泛，存在一個由前向后的或由后向前的時間滯差，并且顯示出額中心或額頂?shù)膬?yōu)勢[11]。該復(fù)合波最多見于伴有意識障礙的代謝性腦病，如肝性腦病和腎性腦病。此類綜合征起病年齡、臨床表現(xiàn)、進展速度以及EEG特征與CJD有較多重疊，因此在臨床實踐需謹(jǐn)慎。(3)周期性一側(cè)癇樣放電(現(xiàn)被更名為周期性一側(cè)放電)：為雙相或多相尖波、棘波、尖慢綜合波及棘慢綜合波呈周期性發(fā)放，廣泛分布于一側(cè)半球或局限一側(cè)的某一區(qū)域，或兩半球同步出現(xiàn)以一側(cè)偏勝，每1～2 s出現(xiàn)1次，與局灶性癲癇以及局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)。主要見于單純皰疹性腦炎或一側(cè)大腦半球破壞性病變，如腦卒中、腦外傷等[13]。

圖1 CJD患者典型的PSWC表現(xiàn) 以額區(qū)為主的PSWC，間隔周期0.8～1 s(定標(biāo)：1 s，100 μV)

2 路易體癡呆(DLB)

DLB是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要發(fā)病年齡為50～85歲。臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為3個核心癥狀：(1)波動性認(rèn)知功能障礙：患者的注意和警覺性變化明顯；(2)反復(fù)發(fā)作的詳細(xì)成形的視幻覺；(3)自發(fā)的帕金森綜合征癥狀：帕金森綜合征運動癥狀常出現(xiàn)在精神癥狀后1年以上。病理提示路易體中的物質(zhì)為α-突觸核蛋白和泛素，這些異常蛋白沉積可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂和凋亡。

DLB患者的EEG往往同時出現(xiàn)彌漫性和局灶性異常。目前被記錄的EEG形式有背景活動慢化、低反應(yīng)性、后頭部α活動消失、一過性顳區(qū)慢波活動、額區(qū)間斷節(jié)律性δ活動、彌漫性δ活動、與CJD相似的尖波活動等[14]。

在最新修訂的DLB診斷指南[15]中，“EEG提示慢波，顳葉出現(xiàn)短陣尖波”這項支持證據(jù)已被重新修訂為“定量EEG提示后頭部為主的周期性波動的慢波活動，主要在前-α/快-θ范圍內(nèi)”。本病EEG的主要異常出現(xiàn)在大腦后部為主的導(dǎo)聯(lián)上，腦電頻率主要范圍為5.6～7.9 Hz。此頻帶可以被睜眼所抑制，故定義為前-α。前-α頻率可較穩(wěn)定，也可在δ-θ/前-α或θ-前-α/α頻帶以類周期形式變化，其變化范圍在認(rèn)知功能障礙早期超過1.3 Hz，兩年后可能超過3 Hz。在DLB患者中，殘留的α頻帶及前-α頻帶在疾病早期即可出現(xiàn)，與波動性認(rèn)知障礙的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度相關(guān)[15-16]。在大多數(shù)DLB患者中，另一個具有特征性的EEG特點是一過性δ活動。該活動在DLB的輕度認(rèn)知功能障礙階段就已非常明顯，以枕部為著[17]。因此，在患者疾病早期有必要進行EEG檢測。

同正常人相比，DLB患者的額頂網(wǎng)絡(luò)與枕葉之間以及枕區(qū)內(nèi)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能鏈接效率較低，并且以中心丟失為特點。這可能與皮質(zhì)低灌注及相應(yīng)區(qū)域的突觸功能異常有關(guān)，也可能與灰白質(zhì)損傷有關(guān)；效率越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[18-19]。皮質(zhì)喚醒的不穩(wěn)定性是DLB的另一個突出且早期的特征，與認(rèn)知障礙的波動性高度相關(guān)[18]。對DLB患者“背景節(jié)律減慢”進行觀察發(fā)現(xiàn)，即使突觸核蛋白病的程度很輕，也能影響皮質(zhì)振蕩頻率，甚至損傷丘腦皮質(zhì)和局部皮質(zhì)-皮質(zhì)回路，這種突觸核蛋白病也可能通過作用于皮質(zhì)下來影響背景節(jié)律[20]。

在DLB診斷中，支持證據(jù)無診斷特異性，僅能用于評估診斷。相較于Alzheimer’s病(AD)，這種EEG形式對DLB診斷有90%以上的預(yù)測價值[19]。首先，DLB的EEG異常主要以后頭部為主，而AD較為廣泛，或以顳區(qū)電極為主[17]。其次，DLB患者的平均頻率值在前-α頻帶，前-α頻率出現(xiàn)時間點≥40%，α頻率出現(xiàn)時間點≤32%，約66.7%的患者α活動消失；AD患者的平均頻率值在α頻帶，前-α頻率出現(xiàn)時間點≤11%，α頻率出現(xiàn)時間點≥55%。再者，DLB患者的平均頻率時刻在θ/前-α和α頻率范圍內(nèi)變化，其變化范圍超過1.3 Hz，而AD患者平均頻率穩(wěn)定。最后，97.2%的DLB患者后頭部主要頻率<8 Hz，主要頻率變化>1.2 Hz，只有15%的AD患者滿足此條件[16]。

當(dāng)DLB患者疾病進展迅速、出現(xiàn)局部神經(jīng)系統(tǒng)體征或EEG顯示為尖波復(fù)合波時，會被誤認(rèn)為是CJD[21]。據(jù)文獻描述，DLB患者的EEG會出現(xiàn)與CJD患者相仿的周期性尖波活動[12,16,22-23]，而MV2基因型的CJD患者不出現(xiàn)典型的PSWC[21]，因此二者常被混淆。在疾病后期，EEG可能會對鑒別這兩種疾病有幫助[23]。小樣本研究顯示，DLB患者EEG中出現(xiàn)的尖波與CJD患者的PSWC是不同的，PSWC的分布是彌漫性的，而DLB患者出現(xiàn)的短陣尖波嚴(yán)格的局限于顳葉區(qū)域[23]。另外，CJD患者的三相尖波有嚴(yán)格的周期電位，每個綜合波持續(xù)時間為100～600 ms，期間間隔為500～2 000 ms[11]，而DLB的患者具有“類周期性”，但不是一個真正的周期[24-25]。EEG對鑒別不典型的DLB和CJD尚有局限性，還需進一步深入研究。

目前，DLB臨床前階段尚無客觀標(biāo)記物篩查。研究表明，EEG作為一種檢測腦功能狀況的必要手段，與事件相關(guān)電位P300及神經(jīng)心理測試、癡呆量表相結(jié)合，可更有效地發(fā)現(xiàn)癡呆的早期階段，評價認(rèn)知功能及治療效果[26]。

3 總結(jié)

由于CJD目前無有效治療方法，早期且準(zhǔn)確診斷CJD對區(qū)分這種無法治療的疾病和可治療的快速進展性癡呆十分必要，并且可以預(yù)防醫(yī)源性傳播。Chitravas等[27]的研究表明，14-3-3蛋白陽性的快速進展性癡呆極易被誤診為CJD。因此，當(dāng)患者臨床表現(xiàn)及CSF結(jié)果符合很可能的散發(fā)型CJD診斷時，有必要結(jié)合長時程EEG與MRI結(jié)果綜合判斷，以便早期診斷CJD及降低誤診率。對DLB患者來說，盡管他們與AD、帕金森病等相關(guān)癡呆癥有癥狀學(xué)上的重疊，但疾病管理卻不同。如文中所述，EEG是一項可以滿足其鑒別診斷的廉價標(biāo)志物。未來的交叉驗證研究應(yīng)該嘗試?yán)眠@些EEG標(biāo)記，測試相關(guān)藥物對患者的作用，擴大其臨床應(yīng)用。本文主要對CJD與DLB這兩種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的EEG表現(xiàn)及其鑒別診斷進行綜述，希望可以對臨床醫(yī)師診斷及鑒別診斷這兩種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病起提示作用。