伯氏立克次氏體的研究進(jìn)展

文│李翠玲 賈義平 樊祜卿 許小萍（山東省菏澤市動物疫病預(yù)防控制中心）

趙魯（山東省菏澤市行政審批踏勘評審中心）

伯氏立克次氏體(柯克斯體Coxiella burneti，俗稱Q熱立克次氏體)是一種人畜均能感染的病原體。動物感染該病菌后可能出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎或弱胎、不育等繁殖障礙癥狀，而且可持續(xù)潛伏多年，甚至?xí)K生攜帶病原體而無相關(guān)并發(fā)癥。人類感染該病菌后，其發(fā)病癥狀與流感類似，無特異性臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)急性自限性流感樣綜合征、急性肺炎或肝炎、慢性疾病，并發(fā)心內(nèi)膜炎、慢性肝炎或骨髓炎等病癥。

一、流行特點

伯氏立克次氏體宿主譜很廣泛，包含嚙齒類動物、鳥類、蜱蟲、反芻動物和人等，這些宿主均能感染Q熱。家養(yǎng)反芻動物被認(rèn)為是該人畜共患病的主要傳染源，既可通過其陰道分泌物、尿液、乳汁和糞便等排出病原體，也能通過氣溶膠傳染給人類和其他動物。屠宰廠、肉制品廠和制革廠等職業(yè)性工作人員包括飼養(yǎng)人員、屠宰人員、基層獸醫(yī)、操作工等，由于經(jīng)常接觸動物制品、感染性粉塵顆粒和動物毛發(fā)等，更容易感染伯氏立克次氏體。嚙齒類、貓、狗等寵物類動物也被發(fā)現(xiàn)在人獸共患病傳播中承擔(dān)著重要角色，最新研究提出攜帶有該病原體的孕貓有可能會將該病原體遺傳給下一代。此外，蜱蟲在野生動物之間以及野生動物到家養(yǎng)動物之間伯氏立克次氏體的傳播過程中也發(fā)揮著重要媒介作用。

由于存在個體表現(xiàn)出不同的癥狀、誤診及地理位置差異等因素，因此伯氏立克次氏體引起的全球Q熱的發(fā)病率和流行率難以界定。經(jīng)前期研究調(diào)查，健康的免疫系統(tǒng)可以對抗急性Q熱，每年每10萬人中大約有50人患急性Q熱，而每100萬人中有1人患慢性Q熱。在2007—2010年期間，荷蘭的養(yǎng)殖場因伯氏立克次氏體造成了養(yǎng)殖綿羊和山羊很高的自然流產(chǎn)率；在2007年許多人被診斷患有Q熱，約有4000個病例，至2016年因該病造成了累計25人死亡；此外約有150個群體被診斷患有Q熱。而患病者不止包括在養(yǎng)殖場的工作者，還有在養(yǎng)殖場下風(fēng)向區(qū)域的居民或工作者，通過空氣傳播導(dǎo)致其攜帶伯氏立克次氏體，進(jìn)而出現(xiàn)Q熱癥狀。

伯氏立克次氏體的傳播及其引起的Q熱流行也因氣候而異。溫暖多風(fēng)氣候是Q熱流行高發(fā)期，而流行區(qū)域以熱帶和亞熱帶地區(qū)為主。因溫室效應(yīng)的影響，Q熱發(fā)病區(qū)域也在逐漸向溫帶和寒帶遷移。再加之人與自然、動物等密切接觸的增加也導(dǎo)致了疾病傳播的風(fēng)險系數(shù)變高。

二、臨床特征

伯氏立克次氏體引起的Q熱分急性Q熱、慢性Q熱，二者均伴有類感冒癥狀。急性Q熱通常伴隨著持續(xù)的高燒，也因無其他癥狀導(dǎo)致容易被誤診。如果確診，可以通過四環(huán)霉素治療1～2周來減輕癥狀。另有一些患病群體不用藥物治療也可以痊愈。據(jù)報道，美國全年約有3%～5%的群體對伯氏立克次氏體產(chǎn)生了免疫血清學(xué)反應(yīng)并且抗體呈陽性，但是只有少部分人被確診患有Q熱，這也表明了伯氏立克次氏體的感染率明顯高于確診率。慢性Q熱會引起肝炎、骨髓炎、纖維化、慢性疲勞綜合征等癥狀，而最常見的是肺部血源性傳播引起的心內(nèi)膜炎。另外伯氏立克次氏體會在心臟細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致心臟瓣膜肥大，因此臨床上慢性Q熱感染很難治愈。

三、病原學(xué)

伯氏立克次氏體呈高度多形性，球桿形、短桿性或是球形，其大小為0.2～0.4微米×0.4～1.0微米，革蘭氏染色多為陰性，其能在包括巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)繁殖。伯氏立克次氏體嗜酸性，適宜pH為4.5～5.0，能產(chǎn)生大細(xì)胞型、小細(xì)胞型和類孢子型 3 種細(xì)胞型，能抵抗干燥、低溫、腐敗、高溫等環(huán)境。

四、基因分型

經(jīng)過對伯氏立克次氏體進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)其不同的分離株染色體不一樣，但基因組大小均在1989565～2214254 堿基對之間，并有研究將其歸納為八個（Ⅰ～Ⅷ）基因組，這導(dǎo)致了不同類菌株毒力的不同。特別值得注意的是某些分離株基因組的大量重排和減少，其共同影響IV型分泌系統(tǒng)(T4SS)效應(yīng)基因庫。所有的伯氏立克次氏體的基因都以質(zhì)粒序列存在，大部分都含有一個大質(zhì)粒，約37000～55000 堿基對，一小部分個體的質(zhì)粒被整合到染色體上。質(zhì)粒的序列變化較大，相關(guān)研究將其歸納為QpH1、QpRS、QpDV、QpDG及一個從國內(nèi)分離出來未命名的質(zhì)粒（CBQY）。

相關(guān)研究表明，伯氏立克次氏體毒性的強(qiáng)弱取決于其分離出的脂多糖，這也是許多相關(guān)疫苗研究的重點。目前，Bear團(tuán)隊利用基因組數(shù)據(jù)和誘導(dǎo)變異合成了6個LPS生物合成基因用于構(gòu)建全長的脂多糖，這將會為毒性研究和疫苗設(shè)計提供更多的參考價值。

五、動物模型

多種動物模型被用來研究伯氏立克次氏體，其中發(fā)現(xiàn)老鼠對該菌體具有天然的抵抗力，使用免疫缺陷的小鼠來模擬對病原體的應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、T細(xì)胞、B細(xì)胞等起著至關(guān)重要的作用。在豚鼠中的實驗中發(fā)現(xiàn)Ⅰ型基因組的病原體會誘發(fā)急性Q熱，而Ⅵ型的病原體則沒有明顯的毒力。果蠅、蠟蛾感染伯氏立克次氏體T4SS型均會引起機(jī)體的免疫應(yīng)答。

六、預(yù)防和防治措施

首先要加強(qiáng)預(yù)防意識，加強(qiáng)衛(wèi)生檢疫。養(yǎng)殖場在選址時，應(yīng)考慮選擇在區(qū)域的上風(fēng)向一側(cè)。在養(yǎng)殖場內(nèi)應(yīng)經(jīng)常采取驅(qū)蜱驅(qū)蟲等措施，并對畜舍地面和墻縫用藥液噴灑；在場區(qū)內(nèi)劃定獨立的區(qū)域用于隔離分娩或發(fā)病的畜禽，有效預(yù)防動物分娩過程中發(fā)生感染，對疑似感染胎盤或病死個體進(jìn)行無害化處理，對乳制品采用高溫瞬時消毒。此外，疫苗接種是預(yù)防伯氏立克次氏體引起Q熱有效的手段之一。對易感群體可接種滅活或減毒疫苗。對家畜，如牛、羊等也可接種疫苗，一般治療可用四環(huán)素和氯霉素。

伯氏立克次氏體及其引起的Q熱是一種全球化的人獸共患傳染病，其分布廣泛、感染性強(qiáng)，可以繼發(fā)多種動物及人類疾病，因此對該病的防控必須要引起高度重視，并建立有效的疾病防控體系。多個國家都對伯氏立克次氏體疫苗進(jìn)行了研究，Q-Vax是目前惟一一種商業(yè)上可用的Q熱疫苗，但因其限制性條件較多，接種前需對接種人群進(jìn)行是否攜帶伯氏立克次氏體篩查，而且接種后15天內(nèi)再次感染伯氏立克次氏體會導(dǎo)致接種失敗,目前只有澳大利亞在使用該疫苗，因此研究組蛋白亞單位疫苗或DNA疫苗等是當(dāng)務(wù)之急。