魯拉西酮的合成工藝研究

陳學(xué)文，李志永

（蘇州二葉制藥有限公司，江蘇 蘇州 215131）

2010年10月28 日FDA批準(zhǔn)了由日本住友公司開發(fā)的全新分子化合物新藥魯拉西酮（lurasidone），該藥于2019年1月24日NMPA批準(zhǔn)上市。魯拉西酮用于治療精神分裂癥，為國內(nèi)患者提供了新的治療選擇。

目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸魯拉西酮合成工藝，根據(jù)環(huán)己烷片段上碳的手性引入的順序不同，可分為縮合前拆分和縮合后拆分兩條路線。

路線一①，后拆分，該路線總收率為14.1%（以trans-1，2-環(huán)己烷二酸計(jì)），由于后拆分對原料3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑（SM-4）和外型-降冰片亞胺（SM-5）消耗量大，成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線二②-⑥，前拆分，該路線首先對trans-1，2-環(huán)己烷二酸進(jìn)行拆分，得到1R，2R-環(huán)己烷二甲酸，再經(jīng)甲酯化，鈉硼氫還原，甲磺酸酯化，然后與3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑和外型-降冰片亞胺縮合得到魯拉西酮base，最后成鹽得到鹽酸魯拉西酮。

綜合比較不難發(fā)現(xiàn)，路線二對于3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑和外型-降冰片亞胺的消耗量小，合成方法經(jīng)濟(jì)環(huán)保，筆者在該路線基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，以開發(fā)出更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，利于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，路線圖如圖1。

圖1

步驟1 1R，2R-環(huán)己烷二甲酸的制備

反應(yīng)釜中加入10 kg乙醇，1.5kg trans-1，2-環(huán)己烷二甲酸，1kg R-（+）-α-苯乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體1R，2R-環(huán)己烷二甲酰胺鹽約2 kg。

再將12 kg無水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-環(huán)己烷二甲酸胺鹽在反應(yīng)罐中攪拌加熱回流1小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫析晶1小時(shí)，過濾，濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體1R，2R-環(huán)己烷二甲酰胺鹽700 g。

將得到的二甲酰胺鹽和5 kg 1N鹽酸與反應(yīng)罐中攪拌3小時(shí)后，加入10 kg×2甲基叔丁基醚萃取，無水硫酸鎂干燥2 h，過濾，濾液35℃濃縮得到1R，2R-環(huán)己二甲酸固體。

步驟2 1R，2R-環(huán)己二酸二甲酯的制備

反應(yīng)罐中加入5 kg甲醇，室溫下滴加100 g濃硫酸，加熱至回流。反應(yīng)結(jié)束后，35℃減壓濃縮得油狀物，加入3 kg×1水和4kg二氯甲烷，分層收集有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)1 kg×2飽和碳酸氫鈉洗，3 kg×1純化水洗，3 kg×1飽和氯化鈉洗后，2 kg無水硫酸鎂干燥2 h，過濾，濾液35℃減壓濃縮得油狀物1R，2R-環(huán)己二甲酸二甲酯。

步驟3 1R，2R-環(huán)己二甲醇的制備

上述反應(yīng)罐中加入2 kg THF和200 g NaBH4，加熱至50℃，滴加300 g甲醇，滴加完回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束后35℃減壓濃縮，加入5 kg二氯甲烷，并冷卻至0℃，滴加3kg 7.4%HCl，調(diào)pH值至1～2，再用10%NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，攪拌半小時(shí)，過濾，濾液分層，水層用3 kg二氯甲烷萃??；合并二氯甲烷層，用2 kg飽和氯化鈉溶液洗滌一次，有機(jī)相1 kg無水硫酸鎂干燥2 h后過濾，濾液35℃減壓濃縮至干后加入200 g正己烷打漿，過濾，濾餅50℃真空干燥12 h得1R，2R-環(huán)己二甲醇300 kg。

步驟4 1R，2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯的制備

將二醇中間體300 g、二氯甲烷2 kg，三乙胺500 g，投入反應(yīng)罐中，冷卻至-10℃，滴加500 g甲基磺酰氯，滴加完攪拌反應(yīng)2 h，加3 kg水?dāng)嚢璺謱樱畬佑? kg二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，分別用4 kg×2飽和碳酸氫鈉洗，3 kg×1純化水洗,2 kg×1飽和氯化鈉洗，1kg無水硫酸鎂干燥2 h，過濾，濾液35℃減壓濃縮至干后加入1 kg乙酸乙酯加熱回流溶解，攪拌1 h后冷卻至室溫滴加1 kg正己烷，攪拌析晶2 h，過濾，收集濾餅，50℃真空干燥12 h得淡黃色固體約500 g。

步驟5 魯拉西酮粗品的制備

反應(yīng)罐中投入500 g1R，2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯和300 g 3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑哌嗪，20 g四正丁基硫酸氫銨，5 kg甲苯，100 g碳酸鉀，加熱攪拌回流反應(yīng)8 h，冷卻至室溫，過濾，濾餅35℃真空干燥12 h得季銨鹽約600 g。

將600 g季銨鹽、250 g外型-降冰片亞胺，200 g碳酸鉀和10 kgDMF加入反應(yīng)罐，加熱至130℃，攪拌反應(yīng)3 h。降溫至60℃濾去碳酸鉀，濾液倒入40 kg純化水中析出固體，過濾，濾餅50℃真空干燥12 h得魯拉西酮粗品約500 g。

將500 g魯拉西酮粗品和2 kg DMF加入到反應(yīng)罐中，攪拌加熱至80℃，攪拌0.5 h后降溫至室溫，過濾，濾餅適量丙酮淋洗，濾餅50℃真空干燥12 h得精品魯拉西酮約400 g。

步驟6 魯拉西酮的精制

步驟7 鹽酸魯拉西酮的制備

400 g魯拉西酮、1 kg丙酮加入反應(yīng)罐中，攪拌加熱至50℃，滴加1 kg 6%稀鹽酸，攪拌反應(yīng)1 h，冷卻至5～10℃析晶1h，過濾，濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體鹽酸魯拉西酮約400 g。

以上，優(yōu)化后的魯拉西酮制備工藝以trans-1,2-環(huán)己烷二酸為原料，用R-（+）-α-苯乙胺為拆分劑，得到（1R，2R）-二羧酸中間體，拆分工藝簡單穩(wěn)定，在既保證收率的同時(shí)又確保了光學(xué)純度；用硫酸和甲醇進(jìn)行甲酯化反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，收率提高至97%；制備魯拉西酮的縮合反應(yīng)中用DMF替代甲苯作為溶劑，產(chǎn)品的純度大幅提高，經(jīng)HPLC分析，有關(guān)物質(zhì)總雜＜0.2%，單雜＜0.1%；光學(xué)純度＞99.9%，未檢出其對映異構(gòu)體及其它異構(gòu)體。整體工藝穩(wěn)定，條件溫和，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。