比較綜合治療與化療在KRAS基因突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效

郭志鵬，閆 歡，劉鐵娥，戴廣海

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率居高不下，處于惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，死亡率占各種惡性腫瘤死亡率的第5位[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。KRAS蛋白是EGFR信號(hào)通路下游的小分子G蛋白，為EGFR信號(hào)通路的重要組成部分之一。KRAS發(fā)生突變后會(huì)導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)物的持續(xù)活化，進(jìn)而持續(xù)激活MAPK和PI3K-ALK-mTOR信號(hào)通路，且不受上游EGFR信號(hào)的調(diào)控，造成異常的細(xì)胞增殖和存活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于KRAS基因野生型患者，KRAS基因突變的患者對(duì)表皮生長(zhǎng)因子抑制劑耐藥，其預(yù)后和療效也較差[3-5]。因此對(duì)于KRAS突變的患者需要尋求更有效的治療手段。在過(guò)去的幾十年中，手術(shù)治療、化學(xué)治療、靶向治療以及免疫治療等不同的治療手段發(fā)展迅速，極大改善了晚期結(jié)直腸癌患者的生存質(zhì)量，并有效延長(zhǎng)了其生存時(shí)間。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，局部治療聯(lián)合化療在臨床中展現(xiàn)出其良好的效果[6]。本研究回顧性分析KRAS基因突變患者的治療現(xiàn)狀，同時(shí)探討局部治療的價(jià)值。

資料與方法

1 資料 收集2012年1月- 2019年8月于我中心住院治療的明確為KRAS基因突變的135例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)明確為結(jié)直腸腺癌；經(jīng)臨床影像學(xué)明確有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；經(jīng)基因檢測(cè)KRAS基因?yàn)橥蛔冃?；體力狀況良好，能耐受手術(shù)及化療；符合上述全部條件者入選。排除標(biāo)準(zhǔn)：BRAF或NRAS突變；未行基因檢測(cè)或檢測(cè)結(jié)果不明；合并其他腫瘤。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)本研究共選取KRAS基因突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者135例。按治療方式分為綜合治療組(化療聯(lián)合局部病灶處理)和化療組(未經(jīng)局部處理，僅行化學(xué)治療，聯(lián)合或不聯(lián)合血管靶向藥物)。

2 治療方法 化療組：貝伐珠單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑或伊利替康為基礎(chǔ)的方案(所有化療均大于2個(gè)治療周期，并經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià))。綜合治療組：確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后，首先行局部病灶處理以緩解腫瘤負(fù)荷，解除局部癥狀(如腸梗阻等)，隨后進(jìn)行化療；或確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后，首先行化療，評(píng)估病灶得到控制，行局部病灶或原發(fā)灶處理后，再次行原方案治療。局部病灶處理包括手術(shù)切除、局部放療以及栓塞、射頻消融等介入療法。所有化療均大于2個(gè)治療周期，并經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)。

3 觀察及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，期間每2 ～ 3個(gè)化療周期或兩個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？傮w客觀緩解率(objective response rate，ORR)為 CR+PR。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD。通過(guò)電子病歷查閱和電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2019年8月1日，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，定義為一線化療方案治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，ORR和DCR的比較采用χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)＜5，則采用校正χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)＜1，則采用Fisher確切檢驗(yàn)。計(jì)量資料(偏態(tài))以中位數(shù)Md(IQR)描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。生存資料分析模型為Kaplan-Meier乘積生存模型，組、層間比較為log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 綜合治療組78例，中位發(fā)病年齡55(95% CI：33 ～ 76)歲，男性48例，女性30例，原發(fā)灶位于左半結(jié)腸59例，位于右半結(jié)腸19例；化療組57例，中位發(fā)病年齡52(28 ～ 76)歲，男性38例，女性19例，原發(fā)灶位于左半結(jié)腸的有38例，位于右半結(jié)腸的有19例。兩組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab. 1 Clinical characteristics of 135 patients included in this study (n, %)

2 療效評(píng)價(jià) 疾病緩解率：綜合治療組中有21例達(dá)到疾病緩解，緩解率為26.9%，內(nèi)科治療組有20例達(dá)到疾病緩解，緩解率為35.1%(P=0.308)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病控制率：綜合治療組，74例達(dá)到DCR，疾病控制率為94.9%；內(nèi)科治療組46例達(dá)到DCR，疾病控制率為80.7%(P=0.013)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較 Kaplan-Meier生存模型分析顯示：化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.1(95%CI：4.1 ～ 8.1)個(gè)月，綜合治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.1(95% CI：9.5 ～ 12.8)個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較Tab. 2 Comparison of eff i cacy between the two groups

圖 1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期曲線Fig. 1 PFS of patients in the two groups

討 論

結(jié)直腸癌作為消化道最常見(jiàn)的腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在世界上許多國(guó)家及地區(qū)均居高不下。國(guó)外研究結(jié)果顯示，KRAS基因在結(jié)直腸癌中的突變率為35% ～ 45%[3-5]。中國(guó)結(jié)直腸癌患者KRAS基因突變率為30% ～ 45%[7-8]。靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物貝伐珠單抗和靶向表皮生長(zhǎng)因子受體藥物西妥昔單抗因?qū)ν砥诮Y(jié)直腸癌的良好效果，被推薦作為聯(lián)合化療藥物用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療[9-10]。有文獻(xiàn)表明，KRAS突變的結(jié)直腸癌患者對(duì)EGFR抑制劑西妥昔單抗耐藥，其預(yù)后也較KRAS野生型患者差[3-5]。KRAS突變型的結(jié)直腸癌患者無(wú)法從抗EGFR藥物中獲益已經(jīng)成為共識(shí)，并被寫(xiě)入各大臨床指南[9-10]，但KRAS基因突變對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)測(cè)價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。1998年Andreyev等[11]研究了3 439例不同階段的結(jié)直腸癌患者資料，結(jié)果顯示，存在KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者相對(duì)于野生型患者有更高的復(fù)發(fā)率(P=0.007)和病死率(P=0.004)。之后，Hurwitz等[12]的研究也發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變的患者具有更短的PFS和總生存期(overall survival，OS)。相反的，Price等[13]于2011年研究了KRAS狀態(tài)對(duì)使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后作用，結(jié)果顯示，KRAS基因狀態(tài)對(duì)于此類(lèi)病人的PFS、OS并無(wú)影響。之后關(guān)于KRAS對(duì)于結(jié)直腸癌患者預(yù)后價(jià)值的研究不斷增多和深入，多個(gè)團(tuán)隊(duì)研究證實(shí)，無(wú)論是化療還是化療聯(lián)合血管靶向藥物，KRAS基因突變均對(duì)患者的生存及預(yù)后具有負(fù)性預(yù)測(cè)作用。雖然現(xiàn)在對(duì)于KRAS基因狀態(tài)作為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因素沒(méi)有達(dá)成一致共識(shí)，但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示出其對(duì)于預(yù)后的負(fù)性預(yù)測(cè)因子作用[14-16]。在本研究中，患者總體的中位PFS為8.3個(gè)月，客觀反應(yīng)率為30.37%，略低于Garcia等[16]研究中數(shù)據(jù)(mPFS：9.4個(gè)月，ORR：39%)，這可能與本研究中靶向藥物使用率有關(guān)，本研究中貝伐珠單抗的使用率僅為45%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述研究中靶向藥物使用率(100%)。

在繼往研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行更為強(qiáng)烈的內(nèi)科治療方案(貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI)可以有效地改善其預(yù)后，其PFS可以達(dá)到12.0個(gè)月，OS可以達(dá)到27.3個(gè)月[17]。這提示我們，對(duì)于KRAS基因突變的患者，可能更加適合積極的治療方式。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放射治療、動(dòng)脈栓塞治療以及射頻消融治療等局部治療手段是安全有效的，已經(jīng)被各大指南推薦用于適合強(qiáng)烈治療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的姑息治療。Korkmaza等[18]于2018年在Surgical Oncology發(fā)表了其團(tuán)隊(duì)的研究成果，研究納入了341例晚期結(jié)直腸癌患者，210例患者原發(fā)灶切除后行貝伐聯(lián)合化療方案，另外131例患者僅行貝伐聯(lián)合化療的化療方案，結(jié)果顯示，對(duì)于晚期不能行根治術(shù)的結(jié)直腸癌患者，行原發(fā)灶切除可以有效改善患者的PFS(10.4個(gè)月vs 7.6個(gè)月，P=0.000)。

CLOCC(40004)研究對(duì)比了單純化療與化療聯(lián)合射頻消融治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌，結(jié)果顯示聯(lián)合組與單純化療組的PFS分別為16.8個(gè)月與9.9個(gè)月，OS分別為45.3個(gè)月和40.5個(gè)月，證實(shí)了射頻消融對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效[19]。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者而言，肝射頻消融、微波消融和立體定向體部放射治療均可有效改善預(yù)后[6]。但由于KRAS突變患者的預(yù)后要劣于全野生型患者，因此局部治療對(duì)于KRAS基因突變患者的預(yù)后影響尚不明確。

本研究對(duì)比化療與綜合治療兩種治療手段后發(fā)現(xiàn)，在疾病控制率和無(wú)進(jìn)展生存期方面，綜合治療組較化療組具有明顯優(yōu)勢(shì)，其DCR分別為95%和81%，中位PFS分別為11.1個(gè)月和6.1個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示局部病灶處理較化療可以延長(zhǎng)KRAS突變患者生存期。

本研究尚存在一定的不足。首先，本研究中兩組患者的初始腫瘤負(fù)荷因資料不足，未能充分評(píng)估，有可能會(huì)影響后續(xù)治療方案，導(dǎo)致預(yù)后差異。其次因隨訪時(shí)間不足，中位OS尚未達(dá)到，有待進(jìn)一步觀察分析。

綜上所述，對(duì)于KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在內(nèi)科治療治療穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，及時(shí)進(jìn)行局部病灶的處理可以有效控制疾病，提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期。