隆乳手術(shù)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的累計Meta 分析

李曉霞，周春蘭*，吳艷妮，胡明鈺

（1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)）

自1895 年有隆乳手術(shù)記錄開始[1]，隆乳手術(shù)已成為目前女性整形手術(shù)中最受歡迎的手術(shù)之一[2]。2000年以來，選擇隆乳手術(shù)的人群增加了近40%，預(yù)計未來這種趨勢將會繼續(xù)增加[3]。人們在關(guān)注隆乳手術(shù)安全性的同時，發(fā)現(xiàn)乳腺癌作為全球女性最常出現(xiàn)的診斷[4]及女性癌癥死亡率最高[5]的疾病，其發(fā)病率也在逐年上升。2018 年有266 120 例女性乳腺癌新病例，估計有40 920 人死于乳腺癌，高達(dá)12.4%的女性將有可能被診斷為乳腺癌[6]。國內(nèi)有研究指出，隆乳手術(shù)有增加乳腺癌發(fā)病率的風(fēng)險[7]，尤其是聚丙烯酰胺水凝膠（PAAG）注射[8]。但也有專家指出，隆乳手術(shù)與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險之間并無顯著相關(guān)，不會增加其發(fā)病風(fēng)險[9‐12]，甚至有研究認(rèn)為實施過隆乳手術(shù)的女性乳腺癌的發(fā)病率反而低于未實施過隆乳手術(shù)的女性[13]。加拿大一項針對乳房植入物的隊列隨訪指出隆乳手術(shù)不會增加女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，但該研究指出聚氨酯植入物隆胸則有增加乳腺癌發(fā)病率的風(fēng)險[14]。本研究旨在通過基于樣本量的累計Meta 分析定量確定隆乳手術(shù)與女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，并對有關(guān)病例對照試驗和隊列研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合，以了解是否已經(jīng)具有足夠的證據(jù)確立隆乳手術(shù)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索建庫至2019 年3 月的中英文文獻(xiàn)中隆乳手術(shù)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間關(guān)系的原始研究，包括未公開出版和刊登的灰色文獻(xiàn)。選用的中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫為Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase。關(guān)鍵詞為隆胸手術(shù)、隆胸術(shù)、隆乳手術(shù)、隆乳術(shù)、乳腺腫瘤、乳腺癌及breast implant*、breast augmentation sur‐gery、breast augmentation、cosmetic breast augmenta‐tion、breast enlargement、augmentation mammoplasty、cosmetic breast implant*、augmentation mammoplasty、cosmetic breast surgery、cosmetic augmentation、breast neoplasms、breast cancer*、breast malignancy、mammary cancer*。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。多次預(yù)檢索后確定檢索策略，并從已發(fā)表文獻(xiàn)所附參考文獻(xiàn)中手工檢索以前發(fā)表的Me‐ta 分析的參考文獻(xiàn)，搜索并確定了數(shù)據(jù)庫未捕獲的可能漏掉的文獻(xiàn)。PubMed 檢索策略為：

#1 breast implant*

#2 breast augmentation surgery

#3 breast augmentation

#4 cosmetic breast augmentation

#5 breast enlargement

#6 augmentation mammoplasty

#7 cosmetic breast implant*

#8 cosmetic breast surgery

#9 cosmetic augmentation

#10 ((((((((#1) OR #2) OR #3) OR #4) OR #5)OR #6)OR #7)OR #8)OR #9

#11 breast neoplasms

#12 breast cancer*

#13 breast malignancy

#14 mammary cancer*

#15 (((#11)OR #12)OR #13)OR #14

#16 (#10)AND #15

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：在實施隆乳手術(shù)時無確診的乳腺癌；②干預(yù)措施：實施過任何類型的隆乳手術(shù)；③結(jié)局：罹患乳腺癌；④可提取出標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率（SIR）或比值比（OR）或相對風(fēng)險（RR）與95%置信區(qū)間（CI）。1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例報告、綜述類、無法獲取全文且無法聯(lián)系作者、研究結(jié)果無原始數(shù)據(jù)、重復(fù)試驗、重復(fù)發(fā)表的文章以及同一作者的相似文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員根據(jù)題目摘要獨立初篩，選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，閱讀全文后納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，之后進(jìn)行交叉核對。有分歧時協(xié)商決定或征求第三人的意見。如有必要，聯(lián)系原始文獻(xiàn)作者，從而獲得更多的信息。數(shù)據(jù)提取由兩名研究人員根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容制定標(biāo)準(zhǔn)化的表格獨立進(jìn)行，包括納入文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表時間、研究類型、研究對象、研究對象平均年齡、植入物類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)、隨訪年限、研究結(jié)果、研究結(jié)論等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 隊列研究和病例‐對照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)柀\渥太華量表（The Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行評價[15]。該量表分別包含3個主要類別、8個分條目：研究人群的選擇（4個項目）、組間可比性（1 個項目）和暴露因素的測量（3 個項目）。如果研究符合該標(biāo)準(zhǔn)，則每個項目都有1 個給分點，各9 個給分點。NOS 評分為0～4 分的研究被定義為低質(zhì)量研究，而NOS評分為5～9分的研究被定義為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 通過SIR、OR、RR 與95%CI分析結(jié)果。如果P＜0.05 且95%CI≤1，則認(rèn)為測量結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用StataSE 12.0軟件采用樣本量大小排序進(jìn)行累計Meta 分析，采用Egger 檢驗分析發(fā)表偏倚。按照國際上推薦的MOOSE（Meta‐analysis of ob‐servational Studies in Epidemiology）條目進(jìn)行規(guī)范報告[16]。使用I2評估統(tǒng)計異質(zhì)性。如果I2＞50%，則該研究被分類為具有中度至高度的異質(zhì)性[17]。I2＜50%時應(yīng)用固定效應(yīng)模型，否則，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 數(shù)據(jù)庫共獲得11 549 篇文獻(xiàn)，手動檢索參考文獻(xiàn)列表獲得2 篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余5 603 篇文獻(xiàn)。根據(jù)題目及摘要進(jìn)行初篩后共獲得文獻(xiàn)73 篇，閱讀全文后刪除53 篇文獻(xiàn)。對于針對同一隊列的研究只納入最近更新的文獻(xiàn)，經(jīng)課題組成員分析，最終納入9 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征 本研究納入的9 篇文獻(xiàn)均為回顧性研究。部分研究雖然有對照組的招募，但與病例組分開分析了RR 值或SIR 值，未分析OR 值，故視為隊列研究納入本次Meta 分析。因此本研究中包含隊列研究8 篇，病例對照研究1 篇，總樣本量達(dá)49 495 人，中位隨訪時間均在5 年以上，最長隨訪時間達(dá)27 年。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 累計Meta 分析 對合并后的效應(yīng)量進(jìn)行累計Meta 分析，選用隨機(jī)效應(yīng)模型及固定效應(yīng)模型得出同樣的結(jié)果。由圖2 可以看到，點估計和置信區(qū)間有明顯的變化趨勢，加入大樣本研究后，估計值降低，可信區(qū)間變窄，增加了干預(yù)效應(yīng)的精確性，可客觀反映干預(yù)的結(jié)局。

圖2 累計Meta 分析森林圖

2.4 偏倚風(fēng)險評估 Egger 法對發(fā)表偏倚的檢測統(tǒng)計量為截距a對應(yīng)的t值及P值，并通過其95%CI是否包含0來判斷其是否有發(fā)表偏倚。若截距a對應(yīng)的P＜0.05或95%CI不包括0，則提示有發(fā)表偏倚；反之，無發(fā)表偏倚。本研究中P=0.462，95%CI（?1.73，3.42）。因此，本研究納入的原始研究不存在發(fā)表偏倚。見圖3。

2.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照文獻(xiàn)類型分類，隊列研究8篇，其中≥4 分的高質(zhì)量研究6 篇；病例對照研究1 篇，為6 分的高質(zhì)量研究。

圖3 Egger's 檢驗法回歸圖

3 討論

陰性結(jié)果和未定性結(jié)果往往很少發(fā)表或不公開發(fā)表，只收集小樣本進(jìn)行合并，可能會夸大估計研究結(jié)論。因此，本研究按照樣本量大小的順序進(jìn)行累計Meta 分析，可以研究樣本大小對綜合結(jié)果的影響。

關(guān)于隆乳手術(shù)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，很早以前就有專家設(shè)計隊列研究探索二者之間的關(guān)系[26‐27]，不過當(dāng)時并未明確乳房植入物的類型。Deapen 等[28]在1986年做了一項樣本量的3 111 人的回顧性隊列研究，中位隨訪時間為6.2 年，研究結(jié)果并未顯示隆乳手術(shù)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，甚至提出年輕時做過隆乳手術(shù)的女性乳腺癌發(fā)病率低于正常人群。Berkel 等[29]在1992 年的一項包含11 676 人的大型隊列研究顯示，使用硅膠植入物進(jìn)行隆胸的女性患乳腺癌的風(fēng)險低于普通人群。但兩年后Bryant 等[24]提出了前者的不足，其一為該研究未考慮到人口外遷，其二為高估了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。但隨后針對丹麥及瑞典人群的隊列研究也未表明隆乳手術(shù)會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險[22‐23，30]。

在1992 年 和1997 年，Deapen 等[12，31]分 別 在 增 加5年及14 年隨訪時間的基礎(chǔ)上更新了先前的研究，結(jié)果仍顯示隆乳手術(shù)并不會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，反而會增加肺癌和外陰癌的發(fā)病風(fēng)險，他們甚至懷疑乳房植入物的抗癌作用[31]。2007 年，Deapen 等[32]對先前的研究進(jìn)行更新，得出的結(jié)論與前期一致。2012 年，Deapen 等[20]的一封至編輯的信件也強(qiáng)調(diào)了這一結(jié)論。Brisson 等[33]在2006 年的隊列研究結(jié)論與Deapen 等[20]的一致。但Pan 等[14]延長了隨訪時間發(fā)現(xiàn)，接受聚氨酯植入物隆胸有增加乳腺癌發(fā)病率的可能。

前期有針對隊列研究Meta分析指出，接受過美容性乳房植入術(shù)的女性患乳腺癌的風(fēng)險并不增高[34]，但隨后有專家指出該文章只匯總和分析了很少的研究且納入文獻(xiàn)為說服力較低的隊列研究[35]。Deapen[11]的綜述里也分析了18篇隊列研究、3篇病例對照研究，但其中也包括了許多重復(fù)性研究和更新的研究[12，18‐19，21‐22，24‐25，28‐29，31‐33，36‐39]。

4 小結(jié)

針對隆乳手術(shù)后女性乳腺癌發(fā)病率低這一現(xiàn)象，筆者總結(jié)了如下假設(shè)：①乳房植入物本身的抗癌作用[31]；②接受隆乳手術(shù)的女性乳房體積較小，降低了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險[40]；③隆乳術(shù)后女性性生活頻率增加，激素水平的改變影響了乳腺癌發(fā)病率[41]，這也解釋了外陰癌發(fā)病風(fēng)險增高這一現(xiàn)象[12]；④性生活頻率的增加導(dǎo)致懷孕率增加，而研究發(fā)現(xiàn)，即使是以流產(chǎn)為結(jié)局的短暫妊娠也是乳腺癌的保護(hù)因素[42]；⑤接受隆乳手術(shù)的女性會有更積極的心態(tài)面對生活。本研究的不足之處在于：其一，納入的研究未對植入物進(jìn)行分類，無法進(jìn)行亞組分析；其二，均在整形醫(yī)院或機(jī)構(gòu)進(jìn)行，是否有陽性結(jié)果未發(fā)表則不得而知。