重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制探索及療效預(yù)測研究進(jìn)展

張斌杰，劉 健，劉夢婉，燕寶玉，鄭凱中，盧虹冰，李寶娟*

（1.空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系醫(yī)學(xué)信息技術(shù)教研室，西安710032；2.西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，西安710126；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)網(wǎng)絡(luò)中心，西安710032）

0 引言

抑郁癥是一種嚴(yán)重精神疾病，是全球第二大致殘原因[1]，該病具有發(fā)病率高、危害性大等特點(diǎn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)所有年齡段中超過2.64 億人患有抑郁癥，該病個體和社會負(fù)擔(dān)重并且自殺率高[2]。全球范圍內(nèi)每年約有80 萬人自殺[3]，其中50%發(fā)生在抑郁期[4]，抑郁癥患者死于自殺的可能性是普通人群的20 倍[5]。在我國，自殺事件中抑郁癥患者大約占40%[6]。

抗抑郁藥物治療是目前最常用的治療抑郁癥的臨床手段。然而，臨床藥物治療通常存在起效慢、復(fù)燃率高等問題。臨床研究表明，只有28%～33%的患者對藥物治療反應(yīng)良好[7]，大量患者因不耐受或無反應(yīng)而無法得到充分治療[8-9]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和電休克療法（electroconvulsive therapy，ECT）則為抑郁癥患者提供了新的治療方案。然而，ECT 需要麻醉并且患者在治療后通常伴有嚴(yán)重的副作用，如認(rèn)知障礙等[10]。rTMS 是一種由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的新的非侵入性抗抑郁技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)包括：安全、不需要全身麻醉，可采用機(jī)器人導(dǎo)航技術(shù)對刺激線圈進(jìn)行精準(zhǔn)定位[11]，所需能量較少[12]，刺激針對性強(qiáng)、起效快，副作用小且不產(chǎn)生驚厥（詳見表1[13-17]）。有研究表示，rTMS 抗抑郁療效反應(yīng)率可達(dá)58%，緩解率為37.1%[18]，與抗抑郁藥物聯(lián)合使用能加速臨床反應(yīng)[19]。

表1 ECT 與rTMS 治療抑郁癥對比

大量文獻(xiàn)表明，抑郁癥可能是一種腦網(wǎng)絡(luò)異常疾病[20-23]，該病涉及獨(dú)特的腦活動及異常腦連接[24-28]。研究表明，大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network，CCN）、凸顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）等與抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)[29-31]。基于此，Li 等[32]在前期工作中提出了抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)模型，指出該病主要與情感網(wǎng)絡(luò)（affective network，AN）、獎賞網(wǎng)絡(luò)（reward network，RN）、DMN 和CCN 等網(wǎng)絡(luò)異常相關(guān)。

雖然rTMS 在抑郁癥的臨床治療中表現(xiàn)良好，但其抗抑郁神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。有研究顯示，rTMS 可能通過改善上述抑郁癥中異常的腦網(wǎng)絡(luò)達(dá)到抗抑郁的效果[33]。因此，本文從神經(jīng)影像研究角度出發(fā)，對rTMS 抗抑郁機(jī)制探索的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。同時，由于不同的患者對rTMS 治療反應(yīng)迥異，本文又進(jìn)一步分析可有效預(yù)測rTMS 療效的腦連接模式。

1 rTMS 抗抑郁的神經(jīng)機(jī)制

1.1 腦活動方面

大量的臨床和動物實(shí)驗顯示，rTMS 治療抑郁癥時產(chǎn)生的高頻磁刺激一般作用于大腦左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），并在皮層下組織傳遞，進(jìn)而調(diào)節(jié)受刺激區(qū)及其他腦區(qū)的興奮程度[34-37]，或造成神經(jīng)可塑性的改變，達(dá)到治療抑郁癥的目的[38-40]。Li 等[35]對經(jīng)過DLPFC-rTMS 治療的抑郁癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在刺激靶點(diǎn)及相連接的邊緣腦區(qū)活動增加，表明DLPFC-rTMS 確實(shí)可以影響與抑郁癥相關(guān)的多個腦區(qū)。Vink 等[36]利用rTMS分別刺激DLPFC 和初級運(yùn)動皮層（primary motor cortex，M1），發(fā)現(xiàn)刺激DLPFC 可以誘導(dǎo)亞屬前扣帶皮層（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）的激活，而刺激M1 sgACC 處檢測不到活動信號，該研究證明rTMS 誘導(dǎo)的信號能夠直接或間接傳播到sgACC?；谝陨蟫TMS 誘導(dǎo)的腦活動，F(xiàn)ox 等[33]發(fā)現(xiàn)rTMS磁刺激可通過神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)而改變DLPFC、DMN 和sgACC 等多個腦區(qū)的活動，且這些活動變化與抑郁癥改善有關(guān)。

1.2 功能連接方面

研究表明，rTMS 可能通過改變與抑郁癥神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)的AN、DMN、CCN 等網(wǎng)絡(luò)的異常連接發(fā)揮作用[40-41]。DMN 的連接異常與患者過度的思維反芻相關(guān)，并與疾病持續(xù)時間和治療反應(yīng)強(qiáng)弱有關(guān)[42]；AN 的連接異常與患者持續(xù)的負(fù)性情緒及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[43]；CCN 的連接異常與患者認(rèn)知控制能力下降及情緒失調(diào)相關(guān)[44-45]。

rTMS 可對DMN 的功能連接進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。Liston 等[46]對17 例抑郁癥患者進(jìn)行了5 周DLPFCrTMS 治療，參照健康對照組，對治療前后DMN 和CCN 之間的功能連接進(jìn)行了測量比較。發(fā)現(xiàn)在治療前，抑郁癥患者DMN 內(nèi)的功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)，而CCN內(nèi)的功能連接強(qiáng)度降低；治療后，DMN的異常連接恢復(fù)正常，而CCN 中的連接卻無顯著變化。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)rTMS 可誘導(dǎo)DLPFC 與DMN之間產(chǎn)生負(fù)連接。此證據(jù)表明，rTMS 可以選擇性地調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，改善抑郁癥狀，如圖1 所示。

同時，rTMS 也可對AN 尤其是該網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)sgACC 的連接進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究顯示，經(jīng)過DMPFCrTMS 處理后，癥狀減輕的重性抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者sgACC 與尾狀核之間功能連接強(qiáng)度降低，且背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC）與丘腦之間的功能連接強(qiáng)度升高[47]，sgACC 與DMN 的功能連接強(qiáng)度也存在降低情況[46]，表示rTMS 能夠?qū)gACC 的功能連接進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。Taylor 等[48]發(fā)現(xiàn)癥狀顯著改善的患者，sgACC 與AN、DMN、額頂葉網(wǎng)絡(luò)（fronto-parietal network，F(xiàn)PN）的連接強(qiáng)度均下降，而治療無反應(yīng)的患者對應(yīng)區(qū)域的連接保持不變，這再次印證了上述結(jié)論。Fox 等[33]表示rTMS 的抗抑郁效果與左側(cè)DLPFC 及sgACC 之間負(fù)性功能連接相關(guān)，并提示rTMS 可能是通過對sgACC 及其他邊緣區(qū)域活動進(jìn)行遠(yuǎn)程抑制發(fā)揮抗抑郁機(jī)制。此外，Philip 等[49]發(fā)現(xiàn)rTMS 治療后，MDD 患者癥狀的減輕程度和sgACC 與DMN、DLPFC 及島葉之間的連接強(qiáng)度降低程度以及和海馬與SN 之間的連接強(qiáng)度降低程度相關(guān)。同時研究結(jié)果顯示sgACC、DMN 和SN 參與了rTMS 抗抑郁神經(jīng)機(jī)制作用，且可作為rTMS 抗抑郁療效預(yù)測因子。

圖1 rTMS 抗抑郁機(jī)制原理圖

另外，rTMS 對RN 的功能連接異常也有顯著的調(diào)節(jié)作用。前期研究顯示，與健康對照組相比，抑郁癥患者的邊緣額紋狀體（RN 的重要節(jié)點(diǎn)）的功能連接強(qiáng)度降低[50-52]，反映了負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)認(rèn)知控制的神經(jīng)回路的紊亂與快感缺乏、獎賞處理和情緒調(diào)節(jié)缺陷相關(guān)[53]。Avissar 等[54]發(fā)現(xiàn)，對患者進(jìn)行DLPFC-rTMS 治療后，抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC 與紋狀體的功能連接強(qiáng)度降低。左側(cè)DLPFC 和紋狀體之間較高的基線功能連接強(qiáng)度能夠預(yù)測rTMS 的治療效果，而且基線功能連接強(qiáng)度越高，治療效果越好，表明DLPFC 與紋狀體之間的功能連接改變可能構(gòu)成了rTMS 的抗抑郁機(jī)制，同時提示部分腦區(qū)的基線功能連接可以作為rTMS 治療抑郁癥效果的預(yù)測因子。另外，Kang等[55]指出，與偽刺激組相比，真刺激組DLPFC 和左尾狀核之間的連接強(qiáng)度顯著降低，并表示DLPFC-左尾狀核連接強(qiáng)度降低預(yù)示了抑郁癥狀的改善。

1.3 結(jié)構(gòu)方面

從介觀角度來看，抑郁癥患者經(jīng)過rTMS 治療，除大腦的功能連接改善之外，還存在大腦解剖結(jié)構(gòu)的變化。

一項研究利用形態(tài)測量法（voxel-based morphometry，VBM）觀察到健康對照組在進(jìn)行5 d rTMS 治療前后，其顳上皮層的結(jié)構(gòu)存在差異，初步證實(shí)rTMS 可以引起腦解剖結(jié)構(gòu)的改變[56]，同時推測結(jié)構(gòu)水平的神經(jīng)可塑性可能參與了持續(xù)的精神類疾病臨床改善。另一項研究指出，rTMS 治療導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變的腦區(qū)分別集中在左前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）、左島葉、左顳上回和右角回，其中，抑郁癥嚴(yán)重程度的改善與rTMS 引起的ACC 區(qū)域的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）增加有關(guān)[57]。一項探究rTMS 的抗抑郁反應(yīng)是否與海馬、杏仁核體積隨時間變化有關(guān)的實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，與基線相比，隨著時間推移，抗抑郁效果提高與左杏仁核體積的顯著增加有關(guān)，治療無反應(yīng)者的左海馬體積顯著下降，初步證實(shí)rTMS 可能促進(jìn)神經(jīng)再生或神經(jīng)可塑性有利改變[58]。

從大腦微觀結(jié)構(gòu)角度來看，rTMS 治療會導(dǎo)致神經(jīng)可塑性的變化。有研究發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)可塑性受損可能是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和嚴(yán)重抑郁的病理機(jī)制之一[59]，同時指出rTMS 可誘發(fā)神經(jīng)可塑性的變化。也有研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療手段可通過誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性變化對認(rèn)知和情感等網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行調(diào)節(jié)，使連接異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能恢復(fù)[60]，同時提出假說：抗抑郁治療并不直接改善抑郁癥狀，而是重新激活神經(jīng)可塑性狀態(tài)，改善相關(guān)異常網(wǎng)絡(luò)從而減輕癥狀。類似的動物臨床證據(jù)表明，rTMS 可以促進(jìn)大鼠的神經(jīng)再生，此機(jī)制可能與rTMS 的抗抑郁作用有關(guān)[61]。對此，有研究者進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)體積的增加主要由于突觸和膠質(zhì)的增加[62]，這為進(jìn)一步研究rTMS 可以通過間接影響突觸可塑性從而改變大腦結(jié)構(gòu)提供了依據(jù)。Kuhn 等[63]也曾指出，與健康對照組相比，MDD 長時程增強(qiáng)效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）可塑性明顯減弱。rTMS 治療后，有緩解者的神經(jīng)可塑性呈現(xiàn)恢復(fù)現(xiàn)象，而無緩解者則表現(xiàn)出持續(xù)的缺陷，同時確認(rèn)了神經(jīng)可塑性受損是抑郁癥的潛在病理機(jī)制之一。

另外，一般認(rèn)為，rTMS 可能是通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotropic factor，BDNF）的釋放改變大腦可塑性從而治療抑郁癥，其中，BDNF 與神經(jīng)元的存活能力和活動相關(guān)的突觸可塑性功能有關(guān)[64]。目前來看，rTMS 已經(jīng)被證明可以增大抑郁癥患者血清中的BDNF 濃度[65]，通過影響3-甲基-4-羥基苯乙二醇（3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol，MHPG）和BDNF 的釋放來改善抑郁癥。經(jīng)rTMS 處理后，血漿MHPG 水平明顯降低，血漿中MHPG 的濃度變化與漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）中的躁動評分變化呈顯著負(fù)相關(guān)，對rTMS 有療效的被試中BDNF 的濃度顯著增高，這與既往報道的不同抗抑郁治療手段可增加BDNF 濃度的報道結(jié)論一致[66]。

由此可見，rTMS 治療引起刺激靶點(diǎn)（DLPFC）與周邊網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化，主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)DLPFC與sgACC 及DMN 之間的功能連接治療抑郁癥。同時，rTMS 也可對患者大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)在ACC 體積的改變，更重要的是杏仁核體積的增加以及海馬體積的減少。微觀的研究驗證了rTMS在很大程度上對神經(jīng)可塑性存在直接或間接的誘導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)皮質(zhì)再生或?qū)Ξ惓＞W(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，進(jìn)而治療抑郁癥[60，63]。

2 rTMS 抗抑郁療效預(yù)測

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，rTMS 對不同被試治療時效果差異較大[67-69]。如果能在基線狀態(tài)時對療效進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測，將能為改善治療效果提供重要支持。多年來，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)發(fā)展迅速，為確定具有預(yù)測rTMS 抗抑郁療效能力的腦連接模式提供了技術(shù)支持[70]。

2.1 rTMS 治療效果相關(guān)的腦連接模式

由以上研究可得，AN 的重要節(jié)點(diǎn)sgACC 的腦連接變化與rTMS 治療效果密切相關(guān)。目前的研究表明，rTMS 使得異常功能網(wǎng)絡(luò)（包括DMN、CCN 和SN）內(nèi)部和之間的連接正常化從而治療抑郁癥相關(guān)功能障礙。Anderson 等[71]的研究顯示，MDD 患者rTMS 治療前存在異?；€功能連接——亞屬扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）除了與SN 節(jié)點(diǎn)之間的連接強(qiáng)度較低之外，與DMN 節(jié)點(diǎn)以及CCN 節(jié)點(diǎn)之間的連接強(qiáng)度均較高，這3 條異常連接均有望成為rTMS抗抑郁療效的預(yù)測因子。Liston 等[46]也曾報道亞屬扣帶皮層的基線連接能夠預(yù)測抑郁癥臨床改善。Salomons 等[47]利用DMPFC-rTMS 治療MDD，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間（如DMPFC 與sgACC 之間以及sgACC 與DLPFC 之間）較高的基線連接，皮質(zhì)與丘腦之間（如DMPFC 與背內(nèi)側(cè)丘腦之間）、皮質(zhì)與紋狀體之間（如DMPFC 與核狀體之間）和皮質(zhì)與邊緣皮質(zhì)之間（即sgACC 與杏仁核之間以及sgACC 與海馬體之間）較低的基線連接都與較好的治療效果有關(guān)。Philip 等[49]的發(fā)現(xiàn)印證了上述猜測：SCG 的重要節(jié)點(diǎn)sgACC 與DMN 之間負(fù)連接越多，預(yù)測臨床改善越好；杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）之間正連接越多，臨床改善越好。Weigand等[72]同樣證實(shí)了rTMS 刺激的皮質(zhì)區(qū)域與SCG 之間的功能連接可以預(yù)測rTMS 抗抑郁效果，但有所不同的是，亞屬連接可以預(yù)測抑郁癥認(rèn)知和情感癥狀的改善，但不能預(yù)測軀體癥狀的改善。

除此之外，Baeken 等[73]在基線和rTMS 治療結(jié)束時對患者進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描，發(fā)現(xiàn)高頻經(jīng)顱磁刺激（high frequency-repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）有反應(yīng)者的sgACC 與左上內(nèi)側(cè)前額葉皮層部分區(qū)域之間的功能連接呈顯著負(fù)相關(guān)，無反應(yīng)者的sgACC 區(qū)域的靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity，rsFC）沒有明顯變化[73]。此外研究者認(rèn)為，HF-rTMS 治療對難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）患者的sgACC相關(guān)網(wǎng)絡(luò)起到快速調(diào)節(jié)作用[73-74]。

同時，RN 的功能連接可能也與rTMS 治療效果相關(guān)。Du 等[75]通過對早期有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的DLPFC 與左側(cè)伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）之間的功能連接進(jìn)行測量和比較，以及對功能連接變化與抑郁和焦慮癥狀改善程度之間做相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)與無反應(yīng)者相比，有反應(yīng)者的DLPFC 和左側(cè)NAcc之間存在負(fù)性連接強(qiáng)度增加，抑郁、焦慮癥狀改善與rTMS 刺激的DLPFC 與NAcc 之間的功能連接強(qiáng)度改變呈顯著負(fù)相關(guān)，首次證實(shí)左側(cè)DLPFC 和左側(cè)NAcc 之間的功能連接可以預(yù)測rTMS 療效。

另外，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)與網(wǎng)絡(luò)間的功能連接強(qiáng)度差異可能與rTMS 治療效果相關(guān)。為此，有研究人員探究了rTMS 的抗抑郁治療反應(yīng)與網(wǎng)絡(luò)隔離度（network segregation）（網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接與網(wǎng)絡(luò)間功能連接相對強(qiáng)度的度量）之間的關(guān)系，重點(diǎn)對DMN、SN、FPN 和記憶檢索網(wǎng)絡(luò)（memory retrieval network，MRN）進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)隔離分析，發(fā)現(xiàn)SN 的功能連接的基線分離度越高，可顯著預(yù)測抑郁癥癥狀改善越多，這一發(fā)現(xiàn)突出了網(wǎng)絡(luò)隔離分析在治療抑郁癥中的重要性，再次印證了大腦的相關(guān)基線連接可以作為rTMS 抗抑郁療效的預(yù)測因子[76]。

2.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的rTMS 抗抑郁療效預(yù)測

在基線狀態(tài)下抑郁癥患者AN、DMN、RN、CCN等網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及網(wǎng)絡(luò)間的連接與治療效果密切相關(guān)。以此為基礎(chǔ)，近年來，研究者開始利用這些具有療效預(yù)測能力的腦連接模式，借助于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，探索精確預(yù)測rTMS 抗抑郁療效的方法。

有研究者基于DMN 和AN 網(wǎng)絡(luò)基線功能連接、血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）強(qiáng)度和臨床特征（量表得分）這些預(yù)測因子，通過支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）訓(xùn)練分類器來預(yù)測個體的治療反應(yīng)，預(yù)測療效（有反應(yīng)/無反應(yīng)）準(zhǔn)確率達(dá)到85%，特異性為92%[77]。Drysdale 等[78]基于最能區(qū)別有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的連接性特征作為預(yù)測因子，包括DMPFC（刺激靶點(diǎn)）和左側(cè)杏仁核、左側(cè)DLPFC、雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)之間的異常連接，同時結(jié)合已排除了聚類模糊數(shù)據(jù)的抑郁癥亞型特征，利用SVM 和留一法交叉驗證使得治療反應(yīng)的分類準(zhǔn)確率達(dá)到92.6%。Ge 等[79]根據(jù)治療反應(yīng)與在基線時測量的sgACC 與右側(cè)DLPFC 之間較低的功能連接以及前喙扣帶皮質(zhì)（rostral anterior cingulate cortex，rACC）與左外側(cè)頂葉皮層之間較高的功能連接相關(guān)，分別以這2 種腦連接模式作為特征對治療有反應(yīng)者及治療無反應(yīng)者進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率分別達(dá)到84%和76%（治療結(jié)束）、88%和81%（治療結(jié)束3 個月隨訪后）。由此得出，抑郁癥患者的腦連接模式可預(yù)測rTMS 的治療反應(yīng)，且rTMS 治療后相關(guān)腦回路活動的縱向變化與抑郁癥患者的治療反應(yīng)有關(guān)。

3 結(jié)語

作為世界上最主要的精神障礙類疾病之一，抑郁癥是導(dǎo)致后天殘疾率增高的主要原因，因此需要對這種疾病以及rTMS 抗抑郁機(jī)制有更深入的了解。目前來看，rTMS 可通過調(diào)節(jié)患者的異常腦連接來發(fā)揮抗抑郁作用，患者在基線狀態(tài)下的腦連接模式可以有效預(yù)測其治療效果。為進(jìn)一步提高rTMS 的臨床效果，目前尚待解決的問題如下：（1）rTMS 最優(yōu)刺激靶點(diǎn)無法確定；（2）rTMS 抗抑郁神經(jīng)環(huán)路的刺激傳導(dǎo)和內(nèi)部機(jī)制還不清楚；（3）rTMS 抗抑郁療效與頻率強(qiáng)度及治療時間長短之間的關(guān)系還不明確；（4）rTMS 治療效果的預(yù)測以及患者的適用性還不明晰。未來可以在腦部刺激靶點(diǎn)選取、rTMS 刺激信號傳導(dǎo)、rTMS 參數(shù)設(shè)置以及采用多模式影像預(yù)測因子進(jìn)行療效預(yù)測等方面采取更好的研究方法，以便更深入地揭示rTMS 抗抑郁神經(jīng)機(jī)制，從而為改善治療效果提供依據(jù)。