抗帕金森性精神病藥物哌馬色林的合成

胡 昆, 張美菊, 吳冬冬, 謝宇軒, 江書琦, 任 杰

(常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，多達(dá)50%的PD患者伴有帕金森精神病，其特征為幻覺和妄想[1-2]。目前對帕金森病的治療研究側(cè)重改善其運動癥狀，而對幻覺、妄想等非運動癥狀地治療缺乏有效的藥物[3-4]。哌馬色林是由阿卡迪亞制藥公司原研，2016年4月29日獲得FDA批準(zhǔn)上市，是FDA批準(zhǔn)的首個且唯一的選擇性靶向5-HT2A受體藥物[5-6]，也是首個用于治療帕金森病患者所產(chǎn)生的幻覺和妄想等精神癥狀的藥物[7-9]。此外，哌馬色林是一種非多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)類似物，不影響多巴胺功能，能夠避免產(chǎn)生運動能力的衰退及病情加重等副作用[10-11]，臨床應(yīng)用廣泛，市場需求大。

本文對國內(nèi)外哌馬色林合成方法進(jìn)行了總結(jié)，主要有以下3種[12-14]。(1)以4-羥基芐胺為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)、烴基化生成N-保護(hù)基-4-異丁氧基芐胺，氨基脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體4-異丁氧基芐胺，再與氯甲酸苯酯反應(yīng)得到N-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經(jīng)氨解得到最終產(chǎn)品哌馬色林。本路線的反應(yīng)條件簡單，但起始原料較為昂貴，生產(chǎn)成本高，并且，在此路線的第一步反應(yīng)中，用到了劇毒物質(zhì)氯甲酸甲酯，易燃，且有腐蝕性。(2)以4-羥基苯甲醛為原料，經(jīng)烴基化、肟化反應(yīng)、還原得關(guān)鍵中間體4-異丁氧基芐胺，再與光氣經(jīng)酰化反應(yīng)得到4-異丁氧基芐基異氰酸酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經(jīng)氨解得最終產(chǎn)品哌馬色林。此路線用到了高毒氣體光氣，并且生成的中間體4-異丁氧基芐基異氰酸酯不穩(wěn)定，該路線收率也相對較低。(3)以對羥基苯乙酸甲酯為原料經(jīng)烴基化、水解、得到4-異丁氧基芐基異氰酸酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經(jīng)氨解得最終產(chǎn)品哌馬色林。此路線雖然在合成4-異丁氧基芐基異氰酸酯的步驟中避免使用了光氣，但中間體4-異丁氧基芐基異氰酸酯不穩(wěn)定，易水解，且其最終合成步驟中使用了柱層析，降低了工業(yè)化價值。

Scheme 1

本文設(shè)計了一條新的哌馬色林的合成路線。以對羥基苯乙酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)得到對羥基苯乙酸甲酯(3); 3與溴代異丁烷經(jīng)烷基化反應(yīng)生成4-異丁氧基苯乙酸甲酯(4); 4經(jīng)水解反應(yīng)生成4-異丁氧基苯乙酸(5); 5經(jīng)過?；磻?yīng)得到4-異丁氧基苯乙酰胺(6); 6經(jīng)霍夫曼重排生成4-異丁氧基芐基氨基甲酸甲酯(7)[15-16]; 7經(jīng)水解反應(yīng)合成4-異丁氧基芐胺(8); 8經(jīng)?；磻?yīng)生成N-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯(9)；再以對氟芐氨(11)和N-甲基-4-哌啶酮(12)為原料經(jīng)過還原胺化生成中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(10);最后中間體(9)與10經(jīng)氨解得最終產(chǎn)品哌馬色林(Scheme 1)，總收率50.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該合成路線主要有3個創(chuàng)新點：(1)與現(xiàn)有的哌馬色林的合成路線相比，該路線具有成本低、避免使用光氣等高毒試劑、合成綠色環(huán)保、避免使用柱層析、收率較高等優(yōu)點。(2)合成過程中發(fā)現(xiàn)了一個新化合物6。(3)化合物6通過霍夫曼降解、水解兩步反應(yīng)合成了價格較昂貴的哌馬色林關(guān)鍵中間體芐氨8，該方法未見報道。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance III 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1220型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

精確稱取對羥基苯乙酸10.0 g(65.72 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇(100 mL)溶解，滴加濃硫酸(0.5 mL)，滴畢，攪拌下回流反應(yīng)6 h。減壓蒸除甲醇，得黃色黏稠液體，向反應(yīng)瓶中加入水(200 mL)，分液，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌至pH=7，分液，有機相依次用飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體3 10.7 g，收率98.2%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.10(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.65, 155.17, 130.45, 128.38, 115.67, 52.37, 40.33。

(2) 4的合成

將3 11.3 g(68.01 mmol)加入250 mL圓底燒瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶解后，依次加入碳酸鉀14.1 g(102.02 mmol)和溴代異丁烷23.2 g(170.02 mmol)，攪拌下于80 ℃反應(yīng)24 h。抽濾，濾液中加入水(150 mL)后，分液，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有機相，濾液減壓蒸干約2/3，殘余物用1 mol·L-1氫氧化鈉溶液(2×25 mL)洗滌，超聲震蕩10 min，再次用飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，收集有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色黏稠液體4 13.8 g，收率91.3%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.07～2.11(m, 1H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 172.44, 158.42, 130.24, 125.79, 114.61, 74.43, 52.02, 40.34, 28.29, 19.30。

(3) 5的合成

將4 11.0 g(49.49 mmol)加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇(40 mL)溶解后，滴加1 mol·L-1氫氧化鈉溶液(30 mL)，攪拌下回流反應(yīng)1 h。減壓蒸除甲醇，向反應(yīng)瓶中加入水(200 mL)，置于冰浴中，用濃鹽酸調(diào)至pH 1～2，析出大量白色固體，抽濾，濾餅用水(3×100 mL)洗滌，真空干燥得白色粉末5 8.5 g，收率82.5%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.86(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.03～2.09(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 180.18, 160.12, 131.93, 126.60, 116.23, 75.99, 41.79, 29.82, 20.84。

(4) 6的合成[17-18]

在100 mL圓底燒瓶中加入氯化亞砜(22 mL)，小批量加入5 8.0 g(38.41 mmol)，攪拌回流30 min。減壓蒸除溶劑，得到深黃色稠狀物，向圓底燒瓶中加入乙腈(80 mL)，滴加至預(yù)先冰浴下的氨水(50 mL)中，冰浴下反應(yīng)1 h。減壓蒸除溶劑，向圓底燒瓶中加入水200 mL，超聲震蕩10 min，抽濾，白色固體用水(3×100 mL)洗滌，干燥恒重后，得到白色粉末標(biāo)題化合物6 7.3 g，收率92.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=4.0 Hz, 2H, 8-H), 3.54(s, 2H, 12-H), 2.08～2.12(m, 1H, 9-H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.08(C13), 157.82(C2), 130.46(C6), 128.79(C5), 114.62(C1), 74.17(C8), 41.84(C12), 28.18(C9), 19.55(C10); Anal. calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76, found C 69.26, H 8.01, N, 6.92。

(5) 7的合成

將6 10.0 g(48.25 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，依次加入N-溴代丁二酰亞胺12.9 g(72.48 mmol)，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯14.7g(96.63 mmol)，全部投料完畢后，攪拌下回流反應(yīng)8 h。減壓蒸除甲醇，殘余物加入水(100 mL)，析出米白色固體，抽濾，濾餅用混合溶劑(乙酸乙酯/石油醚=1/100,V/V)120 mL洗滌，抽濾得白色固體7 10.0 g，收率87.7%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=12.0 Hz, 2H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.25(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.64～3.68(m, 5H), 2.00～2.10(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 158.68, 157.09, 130.48, 128.87, 114.61, 74.46, 52.13, 44.59, 28.27, 19.28。

(6) 8的合成[19]

精確稱取氫氧化鉀14.2 g(252.8 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，加入無水乙醇(120 mL)，超聲溶解；加入7 6.0 g(25.28 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)4 h。抽濾，濾液用1 mol·L-1稀鹽酸中和至pH≈7，加入水(100 mL)，分液，有機相用二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體8 4.5 g，收率99.3%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.45(s, 2H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.72(d,J=8.0 Hz, 2H), 1.93～2.00(m, 1H), 0.94(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 159.3, 131.0, 126.4, 114.9, 74.2, 42.1, 28.1, 19.5。

(7) 9的合成[20]

精確稱取8 4.5 g(25.10 mmol)，加入100 mL圓底燒瓶中，用二氯甲烷(100 mL)溶解；加入碳酸鉀5.20 g(37.65 mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯4.72 g(30.15 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。抽濾，濾餅用二氯甲烷(3×50 mL)洗去碳酸鉀，收集洗液，減壓蒸除二氯甲烷，殘余物用甲醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅真空干燥得白色固體9 7.0 g，收率93.0%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.23(t,J=6.0 Hz, 1H), 7.37(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.17～7.21(m, 3H), 7.09(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 4.17(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.96～1.99(m, 1H), 0.95(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 158.33, 155.04, 151.55, 131.58, 129.71, 128.99, 125.40, 122.25, 114.80, 74.21, 43.95, 28.18, 19.54。

(8) 10的合成

精確稱取對氟芐胺5.0 g(39.96 mmol)和N-甲基-4-哌啶酮4.75 g(41.98 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇150 mL溶解；加入PTSA 0.38 g(2.00 mmol)，室溫攪拌2 h；冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(STAB)8.9 g(41.98 mmol)，加畢，反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入10%氫氧化鈉溶液100 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體10 8.5 g，收率96.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.27～7.30(m, 2H), 6.98～7.02(m, 2H), 3.78(s, 2H), 2.83(d,J=12.0Hz, 2H), 2.48(s, 1H), 2.26(s, 3H), 1.87～2.02(m, 5H), 1.40～1.50(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.08, 160.65, 136.31, 129.61, 129.53, 115.28, 115.07, 54.55, 53.66, 50.08, 48.21, 32.70。

(9) 1的合成

將9 1.0 g(3.34 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，用無水乙醇10 mL溶解；加入10 0.74 g(3.34 mmol)，滴加三乙胺0.3 g(3.34 mmol)，回流反應(yīng)6 h。加入冰石油醚(10 mL)，析出白色固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(1 mL)重結(jié)晶，真空干燥得白色固體1 1.3 g，收率91.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15～7.18(m, 2H), 6.96～7.01(m, 4H), 6.78(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.44～4.47(m, 1H), 4.26～4.33(m, 5H), 3.67(d,J=4.0 Hz, 2H), 2.86(d,J=8.0 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.03～2.06(m, 3H), 1.61～1.72(m, 4H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.26, 160.82, 158.46, 158.06, 133.77, 130.99, 128.60, 127.70, 127.62, 115.92, 115.70, 114.51, 74.46, 54.98, 51.36, 45.30, 45.17, 44.45, 29.14, 28.26, 19.27。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為烷基化反應(yīng)，考慮到原料成本和反應(yīng)能耗，研究考察了原料配比[r=n(溴代異丁烷)/n(3)]和反應(yīng)時間對收率的影響。

(1)r

以化合物3 6.0 mmol為原料，1.5 eq.碳酸鉀為堿，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)為溶劑，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為36 h，考察r對收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可以看出，當(dāng)r=2.5時，產(chǎn)品收率相對較高，繼續(xù)增大r，收率趨于穩(wěn)定。因此反應(yīng)的最佳r=2.5。

表1 r對化合物4收率的影響Table 1 Effect of r on yield of 4

(2) 反應(yīng)時間

以化合物3 6.0 mmol為原料，1.5 eq.碳酸鉀為堿，2.5 eq.溴代異丁烷，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)為溶劑，反應(yīng)溫度為80 ℃，考察反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可以看出，當(dāng)反應(yīng)時間延長至24 h以后，反應(yīng)收率趨于穩(wěn)定。雖然反應(yīng)36 h收率最高，但是反應(yīng)時間較長，增加能耗和不可控因素。綜合考慮，最佳反應(yīng)時間為24 h。

表2 反應(yīng)時間對化合物4收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield of 4

表3 反應(yīng)溫度對化合物7收率的影響Table 3 Effect of temperature on yield of 7

2.2 合成7的反應(yīng)條件的優(yōu)化

該反應(yīng)為霍夫曼降解，反應(yīng)歷程中，酰胺先重排生成異氰酸酯，然后異氰酸酯與甲醇通過醇解生成氨基甲酸酯。結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間會影響霍夫曼重排。為尋求合成7的最佳反應(yīng)條件，考察了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率的影響。

(1) 反應(yīng)溫度

以化合物6 4.8 mmol為原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亞胺，2.5 eq. 1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)為溶劑，反應(yīng)時間為10 h?？疾炝瞬煌磻?yīng)溫度對收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可以看出，反應(yīng)溫度為70 ℃時，產(chǎn)物收率相對較高，反應(yīng)溫度高于70 ℃時，收率趨于平穩(wěn)，同時反應(yīng)所需的能耗增大，故該反應(yīng)的最佳溫度為70 ℃。

(2) 反應(yīng)時間

以化合物6 4.8 mmol為原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亞胺，2.5 eq. 1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)為溶劑，反應(yīng)溫度為70 ℃。實驗考察了不同時間對4-異丁氧基芐基氨基甲酸甲酯(7)的收率，結(jié)果見表4。由表4可以看出,反應(yīng)時間為8 h時，產(chǎn)物收率相對較高，繼續(xù)增加反應(yīng)時間，收率基本不變，且增加時間意味著生產(chǎn)周期延長，能耗增加，綜合考慮，最佳反應(yīng)時間為8 h。

表4 反應(yīng)時間對化合物7收率的影響Table 4 Effect of reaction time on yield of 7

以對羥基苯乙酸為原料，經(jīng)酯化、烷基化、酯水解、酰化、霍夫曼重排、水解和?；磻?yīng)，再與4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經(jīng)過氨解反應(yīng)合成了最終產(chǎn)物哌馬色林，并對其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，總收率為50.2%。與已有合成路線相比，該合成路線的主要創(chuàng)新點在于哌馬色林中間體的合成。雖然路線相對較長，但起始原料成本低、不涉及劇毒試劑、后處理簡單、收率較高，具有較好的工業(yè)生產(chǎn)前景。