伊馬替尼早期對慢性粒細(xì)胞白血病患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表達(dá)的影響

金 英

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院血液內(nèi)科 154002

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)為造血干細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，我國發(fā)病率為0.36/10萬，占成人白血病總患病率的15%～20%[1]。腫瘤的形成發(fā)展與多種細(xì)胞因子密切相關(guān)，環(huán)氧合酶(COX-2)具有促進(jìn)實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展的作用。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)為血管生長的正性調(diào)控因子，腫瘤細(xì)胞可在生長因子的刺激下誘導(dǎo)血管生成。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)是一種血細(xì)胞增殖負(fù)調(diào)控因子，參與了造血、促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等過程。相關(guān)研究[2]表明，CML患者的血清COX-2、bFGF、TGF-β1較正常對照組表達(dá)異常增高，認(rèn)為這些因子與CML的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并可作為評估患者病情的重要指標(biāo)。既往報(bào)道表明伊馬替尼作為一線藥治療CML獲得較好的完全血液學(xué)緩解率(CHR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CCyR)，顯著優(yōu)于干擾素聯(lián)合阿糖胞苷方案。本文在既往研究基礎(chǔ)上，觀察了伊馬替尼早期治療CML的治療反應(yīng)和對患者 COX-2、bFGF、TGF-β1的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2017年1月—2018年1月收治的69例CML患者，按照治療方法分為對照組34例、觀察組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國慢性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療指南》中慢性期CML診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲；(3)Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性；(4)慢性早期，即病程≤12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他血液疾??；(2)妊娠或哺乳期女性；(3)認(rèn)知功能障礙；(4)肝、肺、腎功能不全；(5)合并精神疾病。對照組：男18例，女16例；年齡20～65歲，平均年齡(40.21±5.17)歲；病程2～12個(gè)月，平均病程(7.95±1.27)個(gè)月。觀察組：男20例，女15例；年齡18～64歲，平均年齡(41.02±5.48)歲；病程2～11個(gè)月，平均病程(7.84±1.33)個(gè)月。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予羥基脲(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021289，規(guī)格0.5g/片)單藥治療，1g/次，3次/d，口服，當(dāng)白細(xì)胞下降至20.0×109/L以下時(shí)，羥基脲劑量減至1.5g/d；白細(xì)胞減至10.0×109/L以下時(shí)，羥基脲劑量減至0.5～1.0g/d。連續(xù)治療12個(gè)月。觀察組患者給予伊馬替尼(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143340，規(guī)格0.1g/片)治療，0.4g/次，1次/d，口服，結(jié)合患者耐受情況適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量，若患者治療3個(gè)月后未獲得完全血液學(xué)緩解率(CHR)或治療6個(gè)月未獲得較好的主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率(MCyR)，則增加劑量至0.6～0.8g/d。連續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 評價(jià)指標(biāo) (1)治療反應(yīng)：CHR：治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)<450.0×109/L，外周血中幼粒細(xì)胞和晚幼粒細(xì)胞<5%。CCyR：無Ph染色陽性細(xì)胞。主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率(MCyR)：Ph染色體陽性率≤35%。完全分子學(xué)緩解率(CMoR)：BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本未檢出。(2)治療前、后采集靜脈血3ml，3 000r/min離心，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清環(huán)氧合酶(COX-2)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平，試劑盒均購自美國ADL公司。(3)觀察兩組不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療反應(yīng)比較 觀察組CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療反應(yīng)比較[n(%)]

2.2 兩組COX-2、bFGF、TGF-β1比較 治療后兩組血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組COX-2、bFGF、TGF-β1比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組患者血液毒性、疲乏、惡心/嘔吐、腹瀉、液體潴留發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

CML是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中首個(gè)獲得性基因異常的惡性腫瘤，9號染色體上的原癌基因c-ABL和22號染色體上的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，經(jīng)過編碼融合蛋白p210BCR-ABL后，激活絡(luò)氨酸激酶活性，細(xì)胞周期發(fā)生改變，出現(xiàn)持續(xù)增殖引起CML。CML經(jīng)過3～5年的慢性期后轉(zhuǎn)為加速期、急變期，并出現(xiàn)類似急性白血病的表現(xiàn)。伊馬替尼為新型分子靶向絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI)，期療效在國內(nèi)外都得到廣泛的認(rèn)可。伊馬替尼能夠與BCR-ABL的異位點(diǎn)結(jié)合，干擾蛋白p190、p210、p230的編碼，抑制絡(luò)氨酸激酶活性，阻斷異常持續(xù)增殖細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，阻止細(xì)胞持續(xù)增殖[3]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于對照組，有類似報(bào)道[4]與之相符。進(jìn)一步證實(shí)伊馬替尼早期治療CML能夠取得良好的效果，治療反應(yīng)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)羥基脲單藥治療。

COX-2能夠升高血管內(nèi)皮生長因子、bFGF等血管新生因子水平，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，在CML患者中隨著病情發(fā)展呈升高趨勢。bFGF在CML患者中隨著病情進(jìn)展而分泌增多，骨髓微血管密度增高。TGF-β1在CML患者中隨著病情進(jìn)展分泌減少，對造血負(fù)調(diào)控功能下降，使白血病細(xì)胞大量增殖。本文結(jié)果顯示，治療后兩組血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中觀察組優(yōu)于對照組，與相關(guān)報(bào)道[5]類似。表明伊馬替尼能夠減少細(xì)胞分泌COX-2、bFGF，抑制骨髓中新生血管生成，提高TGF-β1水平，增加對白血病細(xì)胞增殖的抑制作用。其機(jī)制可能與伊馬替尼抑制白血病細(xì)胞持續(xù)增殖，降低白血病細(xì)胞負(fù)荷有關(guān)。同時(shí)，本文結(jié)果顯示，觀察組血液毒性、疲乏、惡心/嘔吐、腹瀉、液體潴留發(fā)生率低于對照組。表明伊馬替尼不良反應(yīng)較輕，更適用于CML的治療。

綜上所述，伊馬替尼早期治療慢性粒細(xì)胞白血病可獲得良好的療效，且能夠降低患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表達(dá)水平，不良反應(yīng)少，值得推廣。