二甲雙胍、津力達(dá)聯(lián)合胰島素控制血糖對(duì)脂聯(lián)素的影響

雷程灝

南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)高新醫(yī)院內(nèi)科，江蘇省南京市 210032

糖尿病是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，由遺傳和環(huán)境復(fù)合病因引起的綜合征，其病因及發(fā)病機(jī)制不明確。2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制目前亦不明確，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降(胰島素抵抗)伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少(或相對(duì)減少)[1]。因此改善胰島素抵抗或外源性注射胰島素是降糖治療的基本措施。2型糖尿病患者雖不需要依賴(lài)胰島素維持生命，但對(duì)于口服降糖藥物控糖效果始終不理想的患者，仍有必要使用胰島素或口服藥物聯(lián)合胰島素控制血糖。近年來(lái)，新發(fā)現(xiàn)APN是最強(qiáng)的胰島素增敏劑，APN是由脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子，可通過(guò)過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ，發(fā)揮調(diào)控脂肪代謝，改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血糖、降低血脂、抗氧化及動(dòng)脈粥樣硬化的作用[2]。為進(jìn)一步了解二甲雙胍、津力達(dá)聯(lián)合胰島素用藥對(duì)脂聯(lián)素等指標(biāo)的影響，本文通過(guò)對(duì)APN、FINS、HOME-IR等指標(biāo)的觀察，探討APN在胰島素抵抗中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年2月于我院住院的血糖控制不理想的T2DM患者150例，隨機(jī)分為三組，每組50例。治療前三組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 治療前三組患者一般資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) (依據(jù)2017版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)2型糖尿病防治指南關(guān)于T2DM相關(guān)診斷及分型標(biāo)準(zhǔn))，病程在5～10年，聯(lián)合使用2種或2種以上降糖藥物，血糖仍控制差超過(guò)3個(gè)月以上，HbA1c≥7.0%，簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1型糖尿病者；(2)2型糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者；(3)2型糖尿病各種急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸酸中毒者；(4)有明顯的肝腎功能損害、心腦血管疾病和糖尿病足等；(5)有精神類(lèi)疾病者；(6)試驗(yàn)中的藥物過(guò)敏者；(7)備孕、妊娠、哺乳期女性；(8)特殊類(lèi)型糖尿病者。

1.3 方法 A組采用皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂(lè)25)，B組采用二甲雙胍片(廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370,500mg/片)聯(lián)合皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂(lè)25)治療，二甲雙胍用法：2片/次，2次/d；C組采用津力達(dá)顆粒(廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20050845，9g/袋)聯(lián)合皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂(lè)25)治療，津力達(dá)顆粒用法：1袋/次，3次/d，飯后溫水送服。連續(xù)給藥12周。

1.4 病例資料收集 收集三組臨床資料，包括年齡、性別、病程、身高、體重、體重指數(shù)，檢驗(yàn)空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹血清胰島素、總膽固醇、甘油三酯、脂聯(lián)素，統(tǒng)計(jì)治療后胰島素用量。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.5 脂聯(lián)素檢測(cè) 所有患者清晨空腹抽靜脈血10ml，室溫靜置30min，3 000r/min 離心15min，收集上層血清，標(biāo)本保存于-40℃冰箱。血清APN測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法。試劑盒購(gòu)自上海森雄生物制劑公司。

2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)12周的治療，B組BMI較治療前明顯下降(P<0.01)，C組BMI較治療前下降(P<0.05)，與C組相比較，B組BMI下降程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組BMI較A組明顯下降(P<0.01)，A組BMI較治療前升高(P<0.05)；治療后三組的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HOME-IR均較治療前明顯下降(P<0.01)；A組FINS下降(P<0.05)，B、C組FINS均明顯下降(P<0.01)，B、C組FINS下降較A組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療12周，C組胰島素用量低于B組(P<0.05)，B、C組胰島素用量明顯低于A組(P<0.01)；治療后B、C組的APN均升高(P<0.05)，C組APN升高幅度較B組略高，但APN升高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組APN無(wú)明顯改變，B、C組APN較A組明顯升高(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 三組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

注: 與治療前比較，*P<0.01，#P<0.05；C組與B組治療后比較，aP<0.05，B、C組與A組治療后比較，bP<0.01。

3 討論

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種內(nèi)源性生物活性激素蛋白，主要存在于血液中，在血漿中有相對(duì)較高的濃度，APN與性別和體重指數(shù)等有關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)。有研究顯示[3]，APN主要從尿液中代謝。作為一種脂肪細(xì)胞因子，脂聯(lián)素具有胰島素增敏、促進(jìn)脂肪酸氧化、加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、減少肝糖源輸出、減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮舒張功能、抗凋亡等作用[4]。同時(shí)脂聯(lián)素水平可作為老年T2DM認(rèn)知損害程度的生物標(biāo)志物[5]。脂聯(lián)素水平也可作為糖尿病患者肺功能損害的早期標(biāo)志物[6]。有研究顯示[7]，隨高脂血癥發(fā)生進(jìn)展，APN水平降低。APN水平升高，可為臨床診斷高脂血癥提供有力依據(jù)。但也有研究者持不同觀點(diǎn)，Maria等[8]研究表明,總APN和高分子量APN與代謝產(chǎn)物之間均無(wú)因果關(guān)系, APN并非2型糖尿病等代謝性疾病的關(guān)鍵因素，僅是其附屬產(chǎn)物。

胰島素對(duì)APN的作用存在一定爭(zhēng)議，在本試驗(yàn)中，胰島素組治療前后APN未見(jiàn)明顯變化，結(jié)果提示胰島素對(duì)APN水平無(wú)明顯改變。

二甲雙胍是臨床應(yīng)用最為廣泛的一線(xiàn)降糖藥物，關(guān)于二甲雙胍對(duì)APN的水平改變存在不同的觀點(diǎn)。有研究[9]認(rèn)為，二甲雙胍對(duì)血清APN水平表達(dá)未見(jiàn)明顯改變。然而也有研究[10]顯示：二甲雙胍能增加脂肪細(xì)胞和脂肪組織中APN的表達(dá)。在本試驗(yàn)中，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療12周，結(jié)果顯示，治療后能提高血脂聯(lián)素水平(P<0.05)。二甲雙胍降糖途徑較多，有可能通過(guò)APN途徑發(fā)揮改善胰島素抵抗、控糖、增加胰島素敏感性、降脂等作用。

津力達(dá)顆粒主要由人參、黃精、麥冬、葛根等17味中藥組成，人參具有益氣健脾作用，為全方君藥，臣藥黃精、苦參、蒼術(shù)清熱滋陰，燥濕健脾，佐藥佩蘭、麥冬、知母、丹參化濕醒脾，養(yǎng)陰暢脈，使藥葛根、荔枝核引經(jīng)上行，調(diào)暢氣機(jī)有健脾助運(yùn)、益氣養(yǎng)陰的功效，同時(shí)配伍淫羊藿、何首烏、山茱萸補(bǔ)肝腎之陰、固護(hù)下焦。該藥物具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂肪因子、抗炎、保護(hù)胰島β細(xì)胞、降糖調(diào)脂、抗氧化應(yīng)激、改善胰島微循環(huán)等多重功能[11]。有研究顯示[12]：運(yùn)用津力達(dá)干預(yù)后的糖尿病大鼠，血清胰高血糖素、生長(zhǎng)激素水平顯著降低，血清胰島素水平升高，同時(shí)增加胰島組織中胰島素表達(dá)，并減少胰高血糖素表達(dá)。由此，可改善糖尿病代謝紊亂。中成藥津力達(dá)的功效接近于二甲雙胍，能夠明顯降低瘦素、抵抗素和 游離脂肪酸水平，提高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗[13]。在本試驗(yàn)中，津力達(dá)聯(lián)合胰島素治療12周后，能提高脂聯(lián)素水平(P<0.05)，考慮津力達(dá)可通過(guò)提高脂聯(lián)素水平增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，同時(shí)也可通過(guò)APN途徑對(duì)降低血脂產(chǎn)生積極影響。二甲雙胍組較津力達(dá)組胰島素用量減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示，津力達(dá)對(duì)減少胰島素用量較二甲雙胍具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?？紤]津力達(dá)通過(guò)改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞等多種途徑，達(dá)到減低胰島素用量。津力達(dá)對(duì)于病史不超過(guò)10年、口服藥物控制不理想的糖尿病患者仍有良好的改善胰島素功能，此外認(rèn)為津力達(dá)通過(guò)提高脂聯(lián)素水平，達(dá)到降低BMI、改善血脂代謝等降糖以外的多種貢獻(xiàn)。

許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線(xiàn)用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥[1]。但二甲雙胍的突出副作用表現(xiàn)在胃腸道反應(yīng)，很多患者不能耐受，限制了該部分患者的用藥。根據(jù)血糖、血脂、HOMA-IR等統(tǒng)計(jì)結(jié)果，津力達(dá)在降糖、降脂、改善胰島功能、明顯減少胰島素用量方面非劣于二甲雙胍，對(duì)二甲雙胍片副作用不耐受患者或二甲雙胍失效患者，可考慮更換津力達(dá)，為臨床部分藥物選擇受限的患者提供更多的降糖方案的選擇。