α2巨球蛋白在腦梗死后精神病性障礙患者腦脊液中的表達(dá)及臨床意義

寇建華， 李 濤

精神病性障礙患者有典型癥狀妄想、幻覺(jué)和情感障礙等，若治療不及時(shí)可能引發(fā)患者自殺事件[1]。精神病性障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與心理壓力、感染、創(chuàng)傷性腦損傷等相關(guān)。創(chuàng)傷性腦損傷是指由外力引起的腦功能改變[2]。創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)炎癥可能通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常進(jìn)而發(fā)生精神分裂癥[3]。創(chuàng)傷性腦損傷后的許多疾病，例如躁狂癥、抑郁癥和癲癇病等均可導(dǎo)致精神病性表現(xiàn)[4]。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展，對(duì)于精神病性障礙的研究不僅僅局限于發(fā)病后的治療，而逐漸深入到對(duì)精神病性障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。外傷性腦梗死是創(chuàng)傷性腦損傷后出現(xiàn)部分區(qū)域腦組織因缺血發(fā)生壞死導(dǎo)致的，是顱腦損傷患者較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患者一旦發(fā)生腦梗死會(huì)繼續(xù)加重腦損傷病情[5]。α 2巨球蛋白(alpha2 macroglobulin,α2MG)是一種在血清中發(fā)現(xiàn)的大糖蛋白，分子量為718 kD，它能抑制許多蛋白酶，其中包括胰蛋白酶、凝血酶和膠原酶。Asano等[6]報(bào)道，α2MG可用于評(píng)估中樞神經(jīng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡和周圍神經(jīng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血腦屏障功能。但目前關(guān)于α2MG與腦梗死后精神病性障礙的關(guān)系鮮有報(bào)道。本文擬探討α2MG在腦梗死后精神病性障礙患者腦脊液中的表達(dá)及臨床意義，以期為臨床預(yù)測(cè)精神病性障礙發(fā)生提供一定參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年3月-2019年3月腦部疾病所致精神病性障礙患者136例，男74例，女62例，年齡26歲～72歲，平均年齡(51.82±11.36)歲，病程2 m～3 y余，平均病程(5.32±7.54)m。其中外傷性腦梗死患者53例(腦梗精神病組);非腦梗死患者83例(非腦梗精神病組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《疾病及有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(第十版)》(ICD-10)腦部疾病所致精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)外傷性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)患者無(wú)精神病史；(4)患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前經(jīng)抗精神障礙藥物治療患者；(2)患有惡性腫瘤患者；(3)近2 w有感染病史。本研究受試者及家屬均知情同意，并簽署臨床研究協(xié)議書(shū)，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 主要試劑與儀器 α2MG ELISA試劑盒(YM-Y12031)購(gòu)自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司；IL-6 ELISA試劑盒(IC-IL-6-Ra)、CRP ELISA試劑盒(IC-CRP-Ra)購(gòu)自上海鈺博生物科技有限公司；IgM ELISA試劑盒(SEA543Hu)、人C3 ELISA試劑盒(CSB-E08665h-1)購(gòu)自上海恒斐生物科技有限公司；Multiskan MK3酶標(biāo)儀購(gòu)自美國(guó)賽默飛世爾科技有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1 樣品采集 患者在入院后3 d內(nèi)行腰椎穿刺取腦脊液3.5 ml，4 ℃，3500 rpm離心15 min，分離上清，置于-80 ℃冰箱保存。

1.3.2 ELISA法檢測(cè)兩組患者腦脊液中α2MG、IL-6、CRP、IgM、C3水平 采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)兩組患者腦脊液中α2MG、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、補(bǔ)體C3水平，操作步驟均嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者腦脊液中α2MG水平 與非腦梗精神病組相比，腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平較高(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者腦脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平 與非腦梗精神病組相比，腦梗精神病組患者腦脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平均較高(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3 腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平與IL-6、CRP、C3、IgM水平相關(guān)性分析 Pearson分析顯示，腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平與IL-6、CRP、C3、IgM水平均呈正相關(guān)(見(jiàn)圖1、表3)。

2.4 腦脊液中α2MG水平對(duì)腦梗死后精神病性障礙的診斷價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，腦脊液中α2MG水平對(duì)腦梗死后精神病性障礙診斷的曲線下面積為0.897，截?cái)嘀?.968 μg/ml，靈敏度為83.0%，特異度為94.0%，95%CI為0.828～0.967(見(jiàn)圖2)。

表1 兩組患者腦脊液中α2MG水平比較

表2 兩組患者腦脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平比較

表3 腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平與IL-6、CRP、C3、IgM水平相關(guān)性分析

圖1 腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平與IL-6、CRP、C3、IgM水平相關(guān)性分析

圖2 腦脊液中α2MG水平對(duì)腦梗死后精神病性障礙診斷的ROC曲線

3 討 論

精神分裂癥是至今未明確致病機(jī)制的嚴(yán)重精神疾病，導(dǎo)致患者精神殘疾，病程呈反復(fù)發(fā)作，加重、惡化。精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能損害已被反復(fù)證實(shí)。認(rèn)知功能損害在腦梗死患者中較為常見(jiàn)，72%腦梗死患者存在各種形式的認(rèn)知功能障礙[7]。對(duì)于精神分裂癥發(fā)病機(jī)制，有各種假說(shuō)，包括病毒感染說(shuō)、神經(jīng)發(fā)育和變性說(shuō)、自身免疫說(shuō)和免疫功能障礙說(shuō)[8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷后，由于小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和激活，導(dǎo)致促炎因子水平異常，為精神分裂癥的發(fā)病因素之一，且精神分裂癥狀會(huì)進(jìn)而加重病情發(fā)展，形成惡性循環(huán)[3]。

腦梗死發(fā)生后，會(huì)發(fā)生一系列并發(fā)癥，患者由于自身體抗力下降，容易發(fā)生免疫功能紊亂。機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子和體液免疫變化對(duì)臨床監(jiān)測(cè)病情有重要意義[9]?；颊唧w內(nèi)炎性因子水平檢測(cè)有利于監(jiān)測(cè)患者病情發(fā)展，炎性因子水平變化異常會(huì)影響機(jī)體免疫功能，進(jìn)而加重病情[10]。腦脊液作為大腦組織的內(nèi)循環(huán)，它供應(yīng)腦細(xì)胞一定的營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)走腦組織的代謝產(chǎn)物，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，腦脊液成為重要的檢測(cè)對(duì)象。由于血腦屏障作用，腦脊液中蛋白標(biāo)志物特異性及敏感性更高。α2MG具有激發(fā)先天免疫應(yīng)答的能力，在復(fù)雜炎癥環(huán)境中保留免疫調(diào)節(jié)特性，在急性炎癥中促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞遷移，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬特性[11]。臧學(xué)峰等[12]發(fā)現(xiàn)尿α1微球蛋白在急性腎損傷患者尿液中水平顯著高于非急性腎損傷患者。1999年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)將神經(jīng)精神病性系統(tǒng)系紅斑狼瘡的臨床特征分類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和周圍神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征包括以急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、焦慮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙、精神病為特征的彌散性神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Kunder等[13]發(fā)現(xiàn)，與非神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者相比，神經(jīng)精神病性系統(tǒng)系紅斑狼瘡患者腦脊液中α2MG水平顯著升高。宓特等[7]發(fā)現(xiàn)，α2MG在淀粉樣蛋白A合成中發(fā)揮重要作用，與血清淀粉樣蛋白A水平呈正相關(guān)，血清淀粉樣蛋白A與腦梗死發(fā)生密切相關(guān)，且其水平升高與認(rèn)知功能降低有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與非腦梗精神病組相比，腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平顯著上升，提示α2MG水平異常可能影響腦梗死后精神病性障礙的發(fā)生，推測(cè)α2MG可能影響精神分裂癥患者認(rèn)知功能，加重患者病情。

以IL-6為主的細(xì)胞因子及免疫球蛋白在精神分裂癥中的研究越來(lái)越廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥誘發(fā)病因與體液免疫相關(guān)。李啟欣等[14]發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者血清中IL-6水平顯著高于健康體檢者。郭靜等[15]發(fā)現(xiàn)患者體液免疫過(guò)程中免疫球蛋白參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理?yè)p傷進(jìn)程，且IgM在精神分裂癥患者血清中水平顯著高于健康體檢者。肝臟是補(bǔ)體C3及免疫球蛋白代謝的重要器官，大多數(shù)補(bǔ)體C3由肝細(xì)胞合成?？讎?guó)強(qiáng)等[16]發(fā)現(xiàn)C3在精神分裂癥患者血清中水平顯著降低。CRP有免疫調(diào)理和吞噬作用，若機(jī)體發(fā)生急性創(chuàng)傷或感染時(shí)，CRP水平會(huì)急劇升高，將損傷病灶保護(hù)起來(lái)。薛元峰等[17]發(fā)現(xiàn)，隨著顱腦損傷嚴(yán)重程度增加(輕型、中型、重型)，IL-6、IgM、CRP水平逐漸遞增，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗精神病組患者腦脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平均顯著高于非腦梗精神病組患者，提示外傷性腦梗死過(guò)程中可能發(fā)生炎癥反應(yīng)和體液免疫。α2MG可作為蛋白酶抑制劑和腫瘤壞死因子-α、IL-6等多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子的載體[10]。Pearson分析顯示，腦梗精神病組患者腦脊液中α2MG水平與IL-6、CRP、C3、IgM水平均呈正相關(guān)，提示α2MG可能與IL-6、CRP、C3、IgM共同影響腦梗死后精神病性障礙的病情。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，腦脊液中α2MG水平對(duì)腦梗死后精神病性障礙診斷的曲線下面積為0.897，靈敏度為83.0%，特異度為94.0%，提示腦脊液中α2MG對(duì)腦梗死后精神病性障礙具有一定的診斷價(jià)值，可為臨床預(yù)判腦部疾病所致精神病性障礙發(fā)生提供一定理論參考依據(jù)。

綜上所述，α2MG在腦梗死后精神病性障礙患者腦脊液中水平上升，為臨床預(yù)測(cè)精神病性障礙發(fā)生提供一定參考依據(jù)，對(duì)腦梗死精神病性障礙具有一定的診斷價(jià)值。但本研究區(qū)域和樣本數(shù)量有限，下一步將擴(kuò)大樣本量與研究區(qū)域深入探討α2MG在腦梗死后所致精神病性障礙患者中的具體作用機(jī)制及臨床意義。