慢性心力衰竭患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與超敏肌鈣蛋白T、心功能的相關(guān)性

陳澤芳，尹建國，黃志航，李國達(dá)，徐凱珍

心力衰竭是由于各種原因?qū)е碌男募p傷最終導(dǎo)致心臟充盈和/或泵血功能低下，是各種心臟疾病的終末階段。盡管這幾十年來心衰的治療取得了重大進(jìn)展，但其死亡率仍然很高[1]。肌鈣蛋白T具有高度的器官特異性，其濃度的升高是心肌損傷的特異性標(biāo)志物。慢性心力衰竭患者中超敏肌鈣蛋白T水平明顯升高，是心衰再住院、心血管疾病死亡及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[2]。慢性心力衰竭患者肌鈣蛋白的釋放與心肌缺血、心肌細(xì)胞的自噬或凋亡、神經(jīng)激素的過度激活、炎癥反應(yīng)等相關(guān)[3]。

炎癥與心力衰竭的關(guān)系在近年來得到廣泛的關(guān)注，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-a，白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1在心力衰竭患者中高表達(dá)[4-6]；慢性心力衰竭患者超敏C反應(yīng)蛋白明顯升高且與心力衰竭的不良預(yù)后相關(guān)[7,8]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2是新的血管特異性炎癥標(biāo)志物，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑莫?dú)立危險(xiǎn)因素，冠心病患者血漿中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2濃度明顯升高[9,10]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在易損斑塊及破裂斑塊中高表達(dá)，而在動脈粥樣硬化早期斑塊中很難檢測出，與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的壞死核大小及纖維帽厚度相關(guān)，是急性冠脈綜合征患者斑塊破裂的獨(dú)立預(yù)測因子[11,12]。目前關(guān)于脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的相關(guān)研究較多，與心力衰竭的相關(guān)研究甚少。本文旨在闡明慢性心力衰竭患者中血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與超敏肌鈣蛋白T水平及心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)性，為心力衰竭的病情判斷及發(fā)病機(jī)制提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：征求患者知情同意，入選2016年1月至2018年10月于粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科初次收治的病因?yàn)樾呐K瓣膜病、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病的慢性心力衰竭患者，年齡50～75歲，臨床表現(xiàn)為胸悶、乏力、氣促、水腫，心臟彩超證實(shí)符合左心室結(jié)構(gòu)特征性改變。心力衰竭的診斷依據(jù)中國心力衰竭診斷和治療指南2014[1]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除心肌炎，高血壓心臟病，肥厚性心肌病，先天性心臟病，肺心病，肺栓塞，嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，惡性腫瘤，近1個月內(nèi)冠脈介入手術(shù)或冠脈搭橋術(shù)，近1個月內(nèi)急性心肌梗死或者不穩(wěn)定性心絞痛，近1個月內(nèi)腦血管意外患者。

1.2 分組登記患者一般情況、現(xiàn)病史、既往史、用藥情況及心功能評估。按紐約心臟協(xié)會制定的心功能分級標(biāo)準(zhǔn)將心力衰竭患者分為NYHA Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級三組。收集同一時期住院年齡50～75歲，心功能正常的患者作為對照組；排除嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、不穩(wěn)定性心絞痛及急性心肌梗死。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測各組患者抽取清晨空腹靜脈血，檢測各組患者靜脈血中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、超敏肌鈣蛋白T、氨基末端腦鈉肽前體、低密度脂蛋白水平。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平測定采用NORMAN系列散射比濁分析儀及其配套試劑盒測定；超敏肌鈣蛋白T、氨基末端腦鈉肽前體檢測采用德國羅氏電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑盒測定。低密度脂蛋白采用常規(guī)生化檢測。操作嚴(yán)格按照機(jī)器操作規(guī)程進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，各組間性別比例、吸煙、糖尿病、高血壓病、他汀類藥物使用比例差異比較采用卡方檢驗(yàn)；各組間年齡、低密度脂蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、超敏肌鈣蛋白T、氨基末端腦鈉肽前體水平、射血分?jǐn)?shù)差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別、是否吸煙、是否患有糖尿病或高血壓病、是否使用他汀類藥物對脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響采用多因素方差分析。相關(guān)性分析采用Spearmon相關(guān)性分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基礎(chǔ)資料對比經(jīng)過篩查，共收集到慢性心力衰竭NYHA Ⅳ級患者88例，Ⅲ級患者82例，Ⅱ級48例，對照組92例。各組患者性別、年齡、吸煙患者比例、糖尿病患者比例及低密度脂蛋白水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；對照組高血壓患者比例較高；NYHA Ⅱ組患者他汀類藥物使用比例較其他組高（P＜0.05）（表1）。四組患者左室射血分?jǐn)?shù)、N末端腦鈉肽前體水平有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨著心功能NYHA分級升高，左室射血分?jǐn)?shù)逐漸降低，氨基末端腦鈉肽前體水平逐漸升高（P＜0.05）（圖1～2）。

表1 各組患者基礎(chǔ)資料對比

2.2 各組患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、超敏肌鈣蛋白T水平比較慢性心力衰竭患者中血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、超敏肌鈣蛋白T水平明顯高于心功能正常組；且慢性心力衰竭NYHA Ⅳ級患者高于Ⅲ級患者，Ⅲ級患者高于Ⅱ級患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；相同NYHA分級缺血性心肌病和非缺血性心肌病患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、超敏肌鈣蛋白T水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（圖3～4）。

2.3 相關(guān)性分析血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與患者性別、年齡、是否吸煙、是否患有高血壓或糖尿病、是否使用他汀類藥物及血低密度脂蛋白水平無明顯相關(guān)性。

血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與氨基末端腦鈉肽前體水平呈正相關(guān)（r=0.693；P＜0.001），與左室射血分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)（r=-0.5 3 5；P＜0.001）。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與超敏肌鈣蛋白T水平呈正相關(guān)（r=0.589；P＜0.001）（表2）。

圖1 各組患者左室射血分?jǐn)?shù)對比

圖2 各組患者氨基末端腦鈉肽前體水平對比

圖3 各組患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平對比

圖4 各組患者超敏肌鈣蛋白T水平對比

表2 各變量與血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平相關(guān)性分析

3 討論

心力衰竭是所有心臟病的終末階段，預(yù)后差，造成了沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。對心力衰竭進(jìn)行早期診斷，早期危險(xiǎn)分層，早期治療，對改善預(yù)后有重要作用。目前對慢性心力衰竭的認(rèn)識已從單純的泵衰竭發(fā)展到影響心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉、腎、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等的多系統(tǒng)功能紊亂。神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的過度激活在心衰的進(jìn)展中起到重要作用，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活已成為治療心力衰竭的基石[13]。

心肌細(xì)胞的減少、交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)激素系統(tǒng)的過度激活等導(dǎo)致的心室重構(gòu)是目前公認(rèn)的慢性心力衰竭進(jìn)展和臨床發(fā)展的機(jī)制[14,15]。肌鈣蛋白T是心肌損傷的特異性標(biāo)志物。在穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者和進(jìn)展的重度心力衰竭患者中均發(fā)現(xiàn)超敏肌鈣蛋白T濃度升高，提示在慢性心力衰竭患者中存在持續(xù)的心肌損傷[16,17]。我們的研究證實(shí)慢性心力衰竭患者血超敏肌鈣蛋白T水平明顯升高，且與心功能嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著慢性心力衰竭NYHA分級的增加，超敏肌鈣蛋白T水平逐漸升高。相同NYHA分級的缺血性心肌病和非缺血性心肌病患者血超敏肌鈣蛋白T水平無明顯差異。血超敏肌鈣蛋白T水平升高與慢性心力衰竭的不良預(yù)后相關(guān)，是慢性心力衰竭患者心臟死亡、非心臟死亡、全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[18,2]。對慢性心力衰竭患者血超敏肌鈣蛋白T的連續(xù)性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，超敏肌鈣蛋白T濃度升高的患者死亡率明顯上升；相反，超敏肌鈣蛋白T下降的患者預(yù)后趨于改善；即使是肌鈣蛋白的微小變化，對慢性心力衰竭患者預(yù)后也有重要意義[19]。心肌缺血、心肌細(xì)胞的自噬或凋亡、神經(jīng)激素的過度激活、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致慢性心力衰竭患者心肌肌鈣蛋白的釋放[3]。

炎癥反應(yīng)在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，在缺血性心力衰竭及非缺血性心力衰竭患者中均可見到白細(xì)胞介素-1、 白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等促炎性細(xì)胞因子的激活[20,21]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2是新的血管特異性炎癥標(biāo)志物。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族中的亞型之一，由血管內(nèi)膜中的炎癥細(xì)胞如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等分泌，釋放入血液后大部分與低密度脂蛋白結(jié)合。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2可水解氧化的磷脂產(chǎn)生溶血磷脂、脂肪酸等促炎物質(zhì)，在動脈粥樣硬化過程發(fā)揮重要作用，抑制其活性可起到抗動脈粥樣硬化作用。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平升高明顯增加穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件的發(fā)生[9]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與斑塊壞死核心的體積及纖維帽厚度相關(guān)，在斑塊壞死核心體積大、纖維冒薄的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平升高增加急性冠脈綜合征冠脈斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)[22,12]。

目前對于血漿脂蛋白磷脂酶A2與心力衰竭關(guān)系的研究甚少。我們的研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者血漿脂蛋白磷脂酶A2水平與對照組相比明顯升高，且與氨基末端腦鈉肽前體水平呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，隨著心功能NYHA分級的升高，血漿脂蛋白磷脂酶A2水平逐漸升高。相同NYHA分級的缺血性心肌病和非缺血性心肌病所致的慢性心力衰竭患者血漿脂蛋白磷脂酶A2水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血漿脂蛋白磷脂酶A2水平與超敏肌鈣蛋白T水平呈正相關(guān)。van Vark LC等發(fā)現(xiàn)隨著血漿脂蛋白磷脂酶A2活性的增加，心衰的發(fā)生概率明顯增加，血漿脂蛋白磷脂酶A2活性是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[23]。在年齡＜80歲心衰患者中，血漿脂蛋白磷脂酶A2水平升高患者死亡率明顯升高，血漿脂蛋白磷脂酶A2是心力衰竭患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。這些研究證實(shí)血漿脂蛋白磷脂酶A2在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。血漿脂蛋白磷脂酶A2通過何種途徑導(dǎo)致慢性心力衰竭的心肌損傷、促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所訴，慢性心力衰竭患者血漿脂蛋白磷脂酶A2水平與超級肌鈣蛋白T水平及心力衰竭的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，為慢性心力衰竭嚴(yán)重程度判斷及發(fā)病機(jī)制提供新的依據(jù)。