中藥外治對癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α表達(dá)的影響

蔡妙國　俞慧君　張艷　邵衛(wèi)　楊林　劉芳

[摘要] 目的 探討中藥外治對癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α表達(dá)的影響。 方法 選擇2016年10月～2017年10月臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）下屬兩家醫(yī)院（路橋醫(yī)院、恩澤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科100例癌性疼痛患者，采用自愿入組原則將患者分為對照組和觀察組，每組50例;對照組給予鹽酸羥考酮緩釋片口服，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予中藥穴位貼敷治療;療程均為2周，比較兩組疼痛評分，并檢測兩組治療前后血液IL-1β、TNF-α濃度變化。 結(jié)果 治療前，兩組疼痛評分比較無顯著差異（t=0.23，P>0.05），治療后第1周兩組疼痛評分比較，觀察組顯著低于對照組（t=4.21，P<0.01）;治療后第2周兩組疼痛評分比較，觀察組低于對照組更明顯（t=12.83，P<0.01）;疼痛評分比較，對照組隨著治療時間延長，顯著降低（F=289.08，P<0.01），觀察組隨著治療時間延長，降低更明顯（F=452.05，P<0.01）;治療前，兩組血液IL-1β、TNF-α濃度比較無顯著差異（t=1.22;0.46，P>0.05）;治療第1周血液IL-1β、TNF-α濃度比較，觀察組顯著低于對照組（t=2.57;2.17，P<0.05），治療第2周血液IL-1β、TNF-α濃度比較，觀察組低于對照組更明顯（t=6.17;3.25，P<0.01）。兩組血液IL-1β、TNF-α濃度比較，對照組隨著治療時間延長差異無顯著性（F=1.15;2.15，P>0.05）;觀察組隨著治療時間延長，顯著降低（F=23.06，12.56，P<0.01）。 結(jié)論 中藥外治能緩解癌性疼痛，降低癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α水平。

[關(guān)鍵詞] 中藥外治;癌性疼痛;血液;IL-1β;TNF-α

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）07-0141-05

Effect of external treatment of traditional Chinese medicine on expression of IL-1β and TNF-α in blood of patients with cancer pain

CAI Miaoguo1? ?YU Huijun2? ?ZHANG Yan3? ?SHAO Wei1? ?YANG Lin1? ?LIU Fang1

1.Department of Oncology， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center （Group） in Zhejiang Province， Taizhou 318050， China; 2.Department of Pediatrics， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group） in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group） in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of external treatment of traditional Chinese medicine on the expression of IL-1β and TNF-α in blood of patients with cancer pain. Methods From October 2016 to October 2017， 100 cancer pain patients in the oncology department of two hospitals （road and bridge hospital and Enze hospital） affiliated to Taizhou Enze Medical Center（Group） were selected. The patients were divided into control group and observation group according to the principle of voluntary admission， 50 in each group. The control group was given oxycodone hydrochloride sustained-release tablets orally， and the observation group was given traditional Chinese medicine acupoint application on the basis of treatment in the control group. The course of treatment was 2 weeks. The pain scores of the two groups were compared， and the changes of blood IL-1β and TNF-α concentrations before and after treatment were detected. Results Before treatment， there was no significant difference in pain scores between the two groups（t=0.23， P>0.05）. At the first week after treatment， the pain scores of the observation group were significantly lower than those of the control group（t=4.21， P<0.01）. In the second week after treatment， the pain scores of the observation group were significantly lower than those of the control group（t=12.83， P<0.01）. The control group showed a significant decrease in pain score with prolonged treatment time（F=289.08， P<0.01）. In the observation group， the pain score decreased more significantly with the treatment time（F=452.05， P<0.01）. Before treatment， there was no significant difference in blood IL-1β and TNF-α concentrations between the two groups（t=1.22; 0.46， P>0.05）. In the first week of treatment， the blood levels of IL-1β and TNF-α were significantly lower in the observation group than those in the control group（t=2.57; 2.17， P<0.05）. And in the second week of treatment， the blood concentrations of IL-1β and TNF-α were significantly higher in the observation group than those in the control group（t=6.17; 3.25， P<0.01）. The blood levels of IL-1β and TNF-α in the control group were not significantly different with the prolongation of treatment time（F=1.15; 2.15， P>0.05）. The blood levels of IL-1β and TNF-α in the observation group decreased significantly with the prolonged treatment time（F=23.06; 12.56， P<0.01）. Conclusion External treatment of traditional Chinese medicine can alleviate cancer pain and reduce the levels of IL-1β and TNF-α in patients with cancer pain.

[Key words] External treatment of traditional Chinese medicine; Cancer pain; Blood; IL-1β; TNF-α

據(jù)不完全統(tǒng)計[1]，癌性疼痛是晚期惡性腫瘤患者的主要癥狀，約75%以上的患者可發(fā)生癌性疼痛。近年來，隨著人口老齡化，我國癌癥發(fā)病率呈增高趨勢[2]，甚至發(fā)病年齡逐漸年輕化[3]。如何緩解癌癥患者疼痛，改善生存質(zhì)量，成為醫(yī)學(xué)界的共鳴。癌癥三階梯止痛法[4]是1986世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的，是指輕度疼痛給予非阿片類（非甾類抗炎藥）加減輔助止痛藥;中度疼痛給予弱阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥;重度疼痛給予阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥。臨床研究[5]顯示，癌癥三階梯止痛法可使90%以上的癌癥患者得到緩解。也有研究[6]顯示，采用西藥治療不僅不能很好的控制疼痛，而且會出現(xiàn)如頭暈、嗜睡等毒副反應(yīng)。近年來，隨著中醫(yī)在腫瘤方面廣泛應(yīng)用，中藥外治逐漸應(yīng)用于癌性疼痛[7]。魯玲玲等[8]研究證實，中藥硬膏止痛方能有效緩解癌癥疼痛。臨床研究[9]顯示，腫瘤組織中有20%～30%的巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α）和白細(xì)胞介素1β（Interleukin 1 beta，IL-1β）等，這些信息隨后傳輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即感知疼痛[10]。本研究通過檢測癌癥患者中藥外治前后血液IL-1β、TNF-α濃度變化，進(jìn)一步了解中藥外治對癌性疼痛療效及對血液IL-1β、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2017年10月臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）下屬兩家醫(yī)院（路橋醫(yī)院、恩澤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科100例癌性疼痛患者，其中男56例，女44例，平均年齡（59.87±8.06）歲，平均病程（2.15±0.87）年。所有患者均符合《癌癥疼痛診療上海專家共識（2017年版）》[11]中制定的癌痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用患者自愿入組并簽署知情同意書分為對照組與觀察組，各50例，對照組采用鹽酸羥考酮緩釋片治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予中藥穴位貼敷治療。兩組性別、年齡、原發(fā)病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)[12]：①初治癌痛患者，均經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)等檢查確診為癌癥;②癌癥分期為Ⅱ～Ⅲ期;疼痛程度為中度疼痛或數(shù)字分級法（NRS）評分4～6分;③醫(yī)院倫理委員會通過，且患者及家屬簽署知情同意書;④年齡18～75歲之間，預(yù)計生存期≥3個月;⑤近1周內(nèi)未接受放療或者神經(jīng)阻斷療法及其他藥物鎮(zhèn)痛治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)[13]：①非癌癥相關(guān)因素所致疼痛;②合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病或嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者;③對本研究中所有藥物過敏者;④合并意識障礙、精神障礙、聽力障礙、語言溝通障礙或認(rèn)知功能障礙，無法正常交流者;⑤主動退出本研究或不能配合按規(guī)定用藥者。

1.2 方法

1.2.1 血液采集與保存? 所有研究對象均于治療前、治療第1周、第2周清晨空腹抽取靜脈血10 mL，以半徑為15.0 cm的離心機(jī)以轉(zhuǎn)速3000 r/min進(jìn)行離心15 min，取上清液置-70℃的冰箱低溫保存。

1.2.2 治療? 對照組：鹽酸羥考酮緩釋片（10 mg，中國萌蒂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110016）1片/次，每12小時服用1次，療程為2周。

觀察組：鹽酸羥考酮緩釋片（10 mg，中國萌蒂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110016）1片/次，每12小時服用1次，療程為2周;中藥穴位貼敷治療，自擬中藥處方：蟾皮10 g、大腹皮12 g、桃仁12 g、大黃10 g、延胡索12 g、莪術(shù)15 g、紅花10 g、青皮10 g、乳香9 g、沒藥9 g、水蛭9 g、冰片9 g，將上述中藥成分研為細(xì)末，用酒精浸泡1個月以上，取出浸出液，將藥粉調(diào)成稠糊狀置于紗布上，在清洗欲敷藥處皮膚之后外敷于疼痛部位，外敷厚度1～2 mm，操作完畢后用無菌敷料覆蓋，每24小時更換1次。療程為2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)? 疼痛強(qiáng)度采用數(shù)字分級法（NRS法）[14]：將一條10 cm長的線段劃分為10等份，從左到右依次標(biāo)為0～10，其中0代表無痛，10代表最劇烈疼痛，分別于治療前、治療第1周和治療第2周讓患者找出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字，作為疼痛評分加以記錄。

1.3.2 血液IL-1β和TNF-α含量檢測? 血液IL-1β和TNF-α含量均采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，由基源生物科技（上海）有限公司負(fù)責(zé)操作，血液IL-1β和TNF-α試劑盒（ELISA試劑批號：201616、201654）均購自上?；鄯f生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，先進(jìn)行正態(tài)性與方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，滿足條件的組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），均數(shù)的兩兩比較采用LSD法，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同治療時間血液IL-1β和TNF-α濃度比較

治療前兩組血液IL-1β、TNF-α濃度無顯著差異（t=1.22;0.46，P>0.05）;治療第1周，觀察組血液IL-1β、TNF-α濃度有顯著差異（t=2.57;2.17，P<0.05），治療第2周，兩組血液IL-1β、TNF-α濃度差異更顯著（t=6.17;3.25，P<0.01）。兩組不同治療時間血液IL-1β、TNF-α濃度比較，對照組差異無顯著性（F=1.15;2.15，P>0.05）;觀察組差異有顯著性（F=23.06;12.56，P<0.01），且隨著治療時間延長，血液IL-1β、TNF-α濃度越低。見表2。

2.2 兩組患者不同治療時間疼痛評分比較

兩組治療前后疼痛評分（NRS評分）比較，治療前無顯著差異（t=0.23，P>0.05），治療第1周有顯著差異（t=4.21，P<0.01）;治療第2周更顯著（t=12.83，P<0.01）;不同治療時間疼痛評分（NRS評分）比較，對照組有顯著差異（F=289.08，P<0.01），觀察組有顯著差異（F=452.65，P<0.01）。見表3。

3 討論

流行病學(xué)研究[15]顯示，癌癥發(fā)病率在多數(shù)國家呈明顯上升趨勢，癌性疼痛會對患者的身心健康、社會人際關(guān)系及總體生活質(zhì)量等各方面產(chǎn)生深刻的影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]認(rèn)為，由于腫瘤的惡性生長直接壓迫或浸潤周圍神經(jīng)組織，癌組織的pH值變化、腫瘤疼痛物質(zhì)的釋放、細(xì)胞因子的釋放等使得腫瘤神經(jīng)周圍環(huán)境的變化而引起疼痛。值得注意的是，早期非甾類抗炎藥使用并不能有效緩解癌性疼痛。李鵬濤等[17]研究顯示，細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β不僅在外周神經(jīng)系統(tǒng)參與痛覺傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，目前預(yù)測細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β可能參與了傷害性信息的傳遞，發(fā)揮調(diào)節(jié)疼痛的作用。依據(jù)疼痛評分給予三階梯藥物治療，有效避免臨床阿片類藥物濫用現(xiàn)象[18]。目前在臨床上已將癌癥三階梯止痛法應(yīng)用于癌性疼痛的治療，而且癌性疼痛也得到了極大的改善，但隨著在臨床上的廣泛使用，其顯示出的疼痛耐受問題也逐漸引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。盡管隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，癌癥的治療手段在不斷地更新，但疼痛仍然是腫瘤患者需要面對的一個普遍問題。中醫(yī)學(xué)將癌性疼痛稱為癌瘤痛，是指由癌瘤侵犯臟腑經(jīng)絡(luò)，或瘤塊停滯，經(jīng)絡(luò)氣血運行不暢而致機(jī)體局部疼痛[19]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌癥的病機(jī)多為外邪侵襲、情志失節(jié)、正氣虧虛、臟腑失調(diào)、痰濕內(nèi)聚、氣機(jī)紊亂、瘀血內(nèi)阻、血運不暢。目前臨床上普遍采用放化療治療晚期癌癥，但長期放化療之后會損傷正氣，出現(xiàn)正虛邪實[20]。中藥外治是將膏藥貼敷于局部腫瘤相應(yīng)的體表或痛處體表，使藥物從表皮吸收并刺激相應(yīng)經(jīng)絡(luò)和穴位，調(diào)理臟腑陰陽，疏通經(jīng)絡(luò)氣血，從而達(dá)到治療的目的[21]。臨床多中心研究顯示[22]，中藥（延胡索、馬錢子、桃仁、紅花、青風(fēng)藤、丹參、薄荷腦、冰片等）止痛貼聯(lián)合嗎啡能緩解中重度癌痛（肝癌、骨轉(zhuǎn)移癌）。但中醫(yī)外用治療癌痛作用機(jī)制尚不清楚。

NRS評分主觀而且方便廣泛用于臨床疼痛評分。本研究結(jié)果顯示，中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治可顯著減少癌性疼痛患者NRS評分，且隨著治療時間延長，NRS評分越低，而中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）等具有清熱解毒，活血化瘀作用，提示中藥外治可顯著減輕癌性疼痛。中藥外用治療癌性疼痛療效雖然相當(dāng)可靠，但是機(jī)制仍然不清楚，如何利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗技術(shù)深入探討中藥外治癌痛的作用機(jī)制至關(guān)重要。動物實驗研究顯示[23]，癌癥疼痛外周血趨化因子IL-1β、TNF-α的表達(dá)水平明顯提高，而IL-1β、TNF-α等拮抗劑可有效地阻止痛敏反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α水平顯著升高，由此可以認(rèn)為，癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α參與癌性疼痛的發(fā)病過程，而且外周血液IL-1β、TNF-α水平有助于預(yù)測患者疼痛程度。中藥外治可顯著減少癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α水平，雖無法確定中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治緩解癌性疼痛的作用機(jī)制，但至少可以確定中藥外治可能與降低血液IL-1β、TNF-α水平有關(guān)。而且隨著中藥外治時間延長，血液IL-1β、TNF-α水平顯著下降，而且疼痛程度也進(jìn)一步減輕，血液IL-1β、TNF-α水平有助于判斷癌性疼痛緩解情況。代麗萍等[24]臨床研究顯示，蟾皮水提取物對結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8、肺癌細(xì)胞A-549生長均有明顯的抑制作用，而且體外研究發(fā)現(xiàn)[25]，蟾皮提物也可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并隨著藥物濃度梯度的增加，凋亡細(xì)胞數(shù)明顯增加。大腹皮水煎液可減少炎癥而促組織的修復(fù)作用[26]，張晶等[27]研究顯示，大黃可減少腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制小鼠癌細(xì)胞的生長。推測蟾皮和大黃等外治可能通過減少腫瘤血管形成從而加速癌細(xì)胞凋亡，同時減少痛覺刺激而降低血液IL-1β、TNF-α水平，從而在一定程度上發(fā)揮減輕疼痛的作用。以敏等[28]研究顯示，桃仁提取物能顯著降低血黏度，抑制微血栓形成。從這個意義上來看，中藥桃仁外用緩解癌性疼痛可能通過改善局部循環(huán)而發(fā)揮作用。由此可見，中藥外治治療癌性疼痛通過多種中藥綜合作用，蟾皮和大黃促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，大腹皮減輕局部炎癥，桃仁改善局部循環(huán)，諸藥各司其職共同作用，從而減少局部痛覺刺激而降低細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α水平釋放。本研究相對病例較少，這種現(xiàn)象是否真實，或者僅僅是一個巧合，還需要更多的資料來進(jìn)一步的研究。

綜上所述，中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治癌性疼痛短期療效肯定，細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α參與癌性疼痛發(fā)病機(jī)理。中藥外治癌性疼痛可能通過諸中藥綜合作用，促進(jìn)局部癌細(xì)胞凋亡，減輕局部炎癥，同時改善局部循環(huán)，從而降低血液IL-1β、TNF-α水平，減少痛覺信息的傳遞，達(dá)到減輕疼痛的治療效果。盡管沒有更多的資料進(jìn)行有效的統(tǒng)計學(xué)分析和進(jìn)一步的研究，但中藥外治對癌性疼痛在理論上是合理的。在癌性疼痛治療過程中，中藥外治仍不失為可以考慮的一種治療方法。

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（收稿日期：2019-07-16）