• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    瑞格非尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效與安全性的 Meta 分析

    2020-05-06 09:02:18雷鑫明黎紅光吳深寶莊李磊陸小鋒傅志成
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2020年5期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移性難治性結(jié)腸癌

    雷鑫明 黎紅光 吳深寶 莊李磊 陸小鋒 傅志成

    [摘要] 目的 探討瑞格非尼在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(Patients with metastatic colorectal cancer,mCRC)中的療效和安全性。方法 檢索瑞格非尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的對照試驗(yàn),年限為2009~2019年,采用Revman 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)Meta分析。 結(jié)果 本研究經(jīng)過系統(tǒng)的篩選和評價(jià),總共5篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果表明:在3年總生存率和3年無瘤生存率方面,瑞格非尼組患者的生存率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在不良反應(yīng)方面,瑞格非尼組患者發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 瑞格非尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效好且安全性高。

    [關(guān)鍵詞] 難治性;轉(zhuǎn)移性;結(jié)腸癌;瑞格非尼;Meta 分析

    [中圖分類號(hào)] R735.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701(2020)05-0025-05

    Meta-analysis on the efficacy and safety of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colon cancer

    LEI Xinming? ?LI Hongguang? ?WU Shenbao? ?ZHUANG Lilei? ?LU Xiaofeng? ?FU Zhicheng

    Department of Gastroenterology, Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province, Yiwu? ?322000, China

    [Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of regorafenib in the patients with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). Methods A controlled trial of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colorectal cancer was performed. The period was from 2009 to 2019, and the literature articles were screened and evaluated according to the quality evaluation criteria in the Cochrane System Evaluation Manual. Systematic meta-analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 5 articles were included in the study. Meta-analysis showed that the 3-year overall survival rate and the 3-year tumor-free survival rate in the regorafenib group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant(P<0.05). The incidence rate of adverse reactions in the regorafenib group was lower than that in the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05). Conclusion Regorafenib has a favorable efficacy and high safety in the treatment of refractory metastatic colon cancer.

    [Key words] Refractory; Metastatic; Colon cancer; Regorafenib; Meta-analysis

    結(jié)腸癌(Colorectal cancer,CRC) 作為消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一,在我國非常常見,且死亡率有逐漸上升的趨勢[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展,結(jié)腸癌無論從診斷、治療、預(yù)后方面已經(jīng)有了明顯的改善[2]。然而,由于結(jié)腸癌早期無明顯特異性表現(xiàn),大多數(shù)患者在早期無明顯臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)后大多已經(jīng)轉(zhuǎn)移并失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。以往對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療以化療為主[4],近年來,隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展,靶向藥物已經(jīng)逐漸用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療,靶向藥物主要包括抗表皮生長因子受體(Anti-epidermal growth factor receptor,EFGR)抗體及抗血管內(nèi)皮生長因子(Antivascular endothelial growth factor,VEGF)抗體[5]。然而以上藥物對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的療效目前尚有較大爭議。目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn),瑞格非尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌具有較好的治療效果,本研究通過搜集國內(nèi)外關(guān)于瑞格非尼治療結(jié)腸癌的研究并進(jìn)行Meta分析,進(jìn)而為瑞格非尼治療的效果和安全性提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 檢索方法

    至少2人檢索于2009~2019年期間國內(nèi)外公開數(shù)據(jù)庫有關(guān)瑞格非尼治療結(jié)腸癌的相關(guān)文獻(xiàn),其中中文檢索平臺(tái)主要包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫,而國外檢索平臺(tái)主要包括PubMed、The Cochrane Library等。英文檢索詞主要包括“Regorafenib”、“Metastatic colorectal cancer”,而中文檢索詞主要包括“瑞格非尼”、“結(jié)腸癌”。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? (1)所選擇的研究對象必須確診為初診的結(jié)腸癌;(2)必須為難治性的且伴有遠(yuǎn)處器官和組織轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者;(3)必須不存在瑞格非尼以外的治療方式。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? (1)非原發(fā)性結(jié)腸癌的患者;(2)屬于原發(fā)性結(jié)腸癌的患者但非初診;(3)不屬于難治性轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌患者;(4)所選擇的研究為預(yù)后隨訪時(shí)間過短、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)過少、失訪人數(shù)過多的研究。

    1.3 相關(guān)文獻(xiàn)評價(jià)

    以Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊為文獻(xiàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選和評價(jià), 研究者人數(shù)為2人,評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容:(1)隨機(jī)方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏,分配方法是否正確;(3)是否實(shí)施盲法;(4)是否報(bào)告失訪和退出情況;(5)基線是否可比;(6)是否存在其他影響真實(shí)性的因素。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    用I2表示其異質(zhì)性,當(dāng)I2<50%,P>0.1時(shí), 運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,此時(shí)提示異質(zhì)性較低或不存在;當(dāng)I2≥50%,P≤0.1時(shí),運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,此時(shí)提示異質(zhì)性較高,而對于研究的偏倚評價(jià)則采用漏斗圖。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)和文獻(xiàn)患者基本情況

    在所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中輸入以上關(guān)鍵詞,得出總文獻(xiàn)254篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)、會(huì)議記錄等[5]得到文獻(xiàn)9篇,并篩選文章標(biāo)題、摘要及全文內(nèi)容后最終得到5篇文獻(xiàn)[6-10]。各文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表1,各文獻(xiàn)患者基本情況見表2。

    2.2 Meta分析情況

    2.2.1 3年總生存率? 對瑞格非尼組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P=0.01,I2=70%,則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示OR=0.79,95%CI(0.69,0.91),P=0.001(P<0.05)。見圖1。

    2.2.2 3年無瘤生存率? 對瑞格非尼組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P<0.00001,I2=97%,則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示OR=0.52,95%CI(0.34, 0.79),P=0.002(P<0.05)。見圖2。

    2.2.3 不良反應(yīng)比較? 對瑞格非尼組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P=0.003,I2=79%,存在異質(zhì)性,則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示OR=3.73,95%CI(1.68,8.28),P=0.001,(P<0.05)。常見的不良反應(yīng)主要包括:腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、血小板減少癥、食欲減退。Meta分析提示:瑞格非尼組中以上不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖3~7。

    2.3 發(fā)表偏倚評價(jià)

    各個(gè)研究漏斗圖提示無發(fā)表偏倚。見圖8~14。

    3 討論

    結(jié)腸癌(colorectal cancer,CRC)作為消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一,在我國非常常見,且死亡率有逐漸上升的趨勢。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展,結(jié)腸癌無論從診斷、治療、預(yù)后方面已經(jīng)有了明顯的改善。然而,由于結(jié)腸癌早期無明顯特異性表現(xiàn),大多數(shù)患者在早期無明顯臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)后大多已經(jīng)轉(zhuǎn)移并失去手術(shù)機(jī)會(huì)。化療作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的常規(guī)方案,其標(biāo)準(zhǔn)化療方案的藥物包括奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶及其衍生物。然而常規(guī)化療對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性通常不佳,副作用也較大。隨著生命科學(xué)的深入發(fā)展,針對特異性分子靶點(diǎn)的靶向藥物治療已成為治療的新方向[11-12],瑞格非尼的結(jié)構(gòu)類似于索拉非尼,其化學(xué)式為:C21H15ClF4N4O3,分子量:482.81,是一種小分子多激酶抑制劑,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),瑞格非尼具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Abou-Elkacem L等[13]發(fā)現(xiàn),在裸鼠移植瘤模型中,DC101能顯著延緩腫瘤生長,瑞格非尼卻能完全抑制瘤體生長且具有更強(qiáng)的抗腫瘤血管新生能力。此外,瑞格非尼同時(shí)能較好地遏制腫瘤向肝臟轉(zhuǎn)移。Carr BI等[14]發(fā)現(xiàn)瑞格非尼在體外可能通過抑制 ERK 通路上相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)而對人肝癌細(xì)胞株的HepG2、Hep3B和PLC/PRF/5基因靶點(diǎn)的增殖具有明顯的抑制作用,且該作用具有明顯的時(shí)間依賴性,同時(shí)瑞格非尼能夠減少甲胎蛋白(AFP)的分泌,其作用位點(diǎn)可能為 PLC/PRF/5和 HepG2 細(xì)胞株,且能抑制以上細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移與侵襲,抑制作用與瑞格非尼濃度呈正相關(guān)[15]。2012年的一項(xiàng)臨床研究表明,瑞格非尼作為一種靶向藥物可用于難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療[16],Cyran CC等[17]在結(jié)腸癌細(xì)胞 HT-29 裸鼠移植瘤中也得到了相一致的研究結(jié)果,瑞格非尼處理后的裸鼠移植瘤中新生血管、腫瘤灌流、微血管密度等明顯減少,細(xì)胞凋亡增多,此項(xiàng)研究結(jié)果為瑞格非尼應(yīng)用于結(jié)腸癌患者提供了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù),但目前關(guān)于瑞格非尼對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的療效及安全性研究仍然較少,本研究在國內(nèi)外研究基礎(chǔ)上,對瑞格非尼的療效和安全性進(jìn)行Meta分析,進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)[18-19]。

    本研究共納入5篇文獻(xiàn),瑞格非尼組共1320例研究對象,對照組共752例研究對象,Meta分析結(jié)果表明,在3年總生存率和3年無瘤生存率方面,瑞格非尼組患者的生存率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在不良反應(yīng)方面,瑞格非尼組患者發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    綜上所述,瑞格非尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效好且安全性高。但此次研究納入的文獻(xiàn)數(shù)目較少,且大部分研究的質(zhì)量為B級(jí),隨機(jī)對照試驗(yàn)較少,本研究無法進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析,希望將來會(huì)有較多的隨機(jī)對照試驗(yàn)出現(xiàn),為醫(yī)師的診療提供參考,為結(jié)腸癌患者帶來福音[20]。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics,2017[J].Ca Cancer J Clin,2017,67(1):7-14.

    [2] Heinemann V,von Weikersthal LF,Decker T,et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevaci-zumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3):A randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncology,2014,15(10):1065-1075.

    [3] Peeters M,Oliner KS,Parker A,et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase Ⅲ study of metastatic colorectal cancer[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research,2013,19(7):1902-1912.

    [4] Loupakis F,Cremolini C,Masi G,et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine,2014, 371(17):1609-1613.

    [5] Yamazaki K,Nagase M,Tamagawa H,et al. Randomized phase III study of bevacizumab plus FOLFIRI and bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer(WJOG4407G)[J].Annals of Oncology,2016,27(8):206-210.

    [6] Li J,Qin S,Xu R,et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR):A randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J]. Lancet Oncology,2015,16(6):619-629.

    [7] Grothey A,Van CE,Sobrero A,et al. Regorafenib mono-therapy for previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT):An international,multicentre,rando-mised,placebo-controlled,phase 3 trial[J]. Lancet,2013, 381(9863):303-312.

    [8] Yoshino T,Komatsu Y,Yamada Y,et al. Randomized phase Ⅲ trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer:Analysis of the CORRECT Japanese and non-Japanese subpopulations[J]. Invest New Drugs,2015,33(3):740-750.

    [9] Mercier J,Voutsadakis IA. A systematic reviewand meta-analysis of retrospective series of regorafenib for treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Anticancer Research,2017,37(11):5925-5934.

    [10] Moriwaki T,F(xiàn)ukuoka S,Taniguchi H,et al. Propensity score analysis of regorafenib versus trifluridine/tipiracil in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy(REGOTAS):A Japanese society for cancer of the colon and rectum multicenter obser-vational study[J]. The Oncologist,2017,19(12):1801-1807.

    [11] Martinelli E,Sforza V,Cardone C,et al. Clinical outcome and molecular characterisation of chemorefractory metas-tatic colorectal cancer patients with long-term efficacy of regorafenib treatment[J]. Esmo Open,2017,2(3):177-187.

    [12] Patel GS,Karapetis CS. Personalized treatment for advanced colorectal cancer:KRAS and beyond[J]. Cancer Manag Res,2013,(5):387-400.

    [13] Abou-Elkacem L,Arns S,Brix G,et al.Regorafenib inhibits growth,angiogenesis,and metastasis in a highly aggressive,or thotopic colon cancer model[J]. Mol Cancer Ther,2013, 12(7):1322-1331.

    [14] Carr BI,Cavallini A,Lippolis C,et al.Fluoro-Sorafenib(Regorafenib) effects on hepatoma cells:Growth inhibition,quiescence,and recovery[J].J Cell Physiol,2013, 228(2):292-297.

    [15] Carr BI,D'Alessandro R,Refolo MG,et al. Effects of low concentrations of regorafenib and sorafenib on human HCC cell AFP,migration,invasion,and growth in vitro[J].J Cell Physiol,2013,228(6):1344-1350.

    [16] Schmieder R,Ellinghaus P,Scholz A,et al. Abstract 2337:Regorafenib (BAY 73-4506):Anti-metastatic activity in a mouse model of colorectal cancer[J]. Cancer Research,2012,72(8):2337.

    [17] Cyran CC,Kazmierczak PM,Hirner H,et al. Regorafenib effects on human colon carcinoma xenografts monitored by dynamic contrast-enhanced computed tomography with immunohistochemical validation[J]. Plos One,2013,8(9):e76009.

    [18] Osawa H. Response to regorafenib at an initial dose of 120 mg as salvage therapy for metastatic colorectal cancer[J]. Molecular and Clinical Oncology,2017,2(11):37-47.

    [19] García-Alfonso P,F(xiàn)eliú J,García-Carbonero R,et al. Is regorafenib providing clinically meaningful benefits to pretreated patients with metastatic colorectal cancer?[J]. Clinical & Translational Oncology,2016,18(11):1072-1081.

    [20] Shrikhande SV. FDA approves regorafenib (Stivarga) for GIST[J]. Oncology, 2013, 27(3):164.

    (收稿日期:2019-04-22)

    猜你喜歡
    轉(zhuǎn)移性難治性結(jié)腸癌
    SPECT/CT顯像用于診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的臨床價(jià)值
    如何治療難治性哮喘(上)
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:06:38
    如何治療難治性哮喘(下)
    中老年保健(2021年6期)2021-08-24 06:53:48
    如何應(yīng)對難治性高血壓?
    阿立哌唑與利培酮在難治性精神分裂癥治療中的應(yīng)用
    MicroRNA-381的表達(dá)下降促進(jìn)結(jié)腸癌的增殖與侵襲
    多西他賽對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌免疫功能的影響
    結(jié)腸癌切除術(shù)術(shù)后護(hù)理
    非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性高危分化型甲狀腺癌的低劑量碘-131治療
    伊立替康二線治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌臨床觀察
    国产乱人伦免费视频| 无限看片的www在线观看| 久久久久久久午夜电影 | 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产成人影院久久av| 午夜福利,免费看| 国产一区二区在线av高清观看| 91成年电影在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 国产免费男女视频| 日本wwww免费看| 亚洲视频免费观看视频| 午夜日韩欧美国产| 性欧美人与动物交配| 国产精品久久久久久人妻精品电影| av天堂久久9| 桃红色精品国产亚洲av| 88av欧美| 男人舔女人的私密视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 中文字幕最新亚洲高清| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一夜夜www| 精品国产美女av久久久久小说| 嫩草影视91久久| 国产成人精品久久二区二区免费| 女人被狂操c到高潮| 久久99一区二区三区| 黑丝袜美女国产一区| 免费av毛片视频| 久久久国产欧美日韩av| 999久久久国产精品视频| 免费在线观看日本一区| √禁漫天堂资源中文www| av福利片在线| 免费人成视频x8x8入口观看| 天堂√8在线中文| 嫩草影视91久久| 久久香蕉精品热| 色播在线永久视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 午夜免费观看网址| 不卡一级毛片| 在线国产一区二区在线| 级片在线观看| x7x7x7水蜜桃| 在线观看午夜福利视频| 久久久国产精品麻豆| 老司机深夜福利视频在线观看| 看免费av毛片| av福利片在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 欧美午夜高清在线| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 激情在线观看视频在线高清| 黄片播放在线免费| 精品久久蜜臀av无| 在线观看日韩欧美| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产区一区二久久| 成年人黄色毛片网站| 露出奶头的视频| av中文乱码字幕在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 人妻久久中文字幕网| 99riav亚洲国产免费| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲精品在线观看二区| 成人av一区二区三区在线看| 日韩精品中文字幕看吧| 丝袜美足系列| 国产99久久九九免费精品| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 1024视频免费在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜激情av网站| 日韩免费高清中文字幕av| 9191精品国产免费久久| 我的亚洲天堂| 欧美中文综合在线视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜免费成人在线视频| av免费在线观看网站| 91精品国产国语对白视频| 日韩高清综合在线| 久久香蕉国产精品| 波多野结衣av一区二区av| 日韩精品中文字幕看吧| svipshipincom国产片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲七黄色美女视频| 国产一区二区激情短视频| 久久中文看片网| 天天影视国产精品| 五月开心婷婷网| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 激情在线观看视频在线高清| 亚洲午夜理论影院| 免费日韩欧美在线观看| 自线自在国产av| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久久久久久久中文| 人人澡人人妻人| 成人国语在线视频| a在线观看视频网站| 电影成人av| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久久久大精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美黑人精品巨大| 国产精品久久久av美女十八| 999久久久国产精品视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品98久久久久久宅男小说| 男男h啪啪无遮挡| 久久久久久久久中文| 一级毛片女人18水好多| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 极品教师在线免费播放| 日本精品一区二区三区蜜桃| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产又爽黄色视频| 国产精品影院久久| 亚洲成人久久性| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 久久中文字幕人妻熟女| 91精品三级在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 免费av毛片视频| 两个人免费观看高清视频| 欧美午夜高清在线| 精品乱码久久久久久99久播| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产av精品麻豆| 色综合站精品国产| 久久久水蜜桃国产精品网| 日韩三级视频一区二区三区| 岛国视频午夜一区免费看| 免费在线观看完整版高清| 99国产精品免费福利视频| 深夜精品福利| 亚洲视频免费观看视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲av美国av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品一二三| 天堂动漫精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| www.999成人在线观看| videosex国产| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 黄网站色视频无遮挡免费观看| av天堂在线播放| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久久久久大精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 99国产精品免费福利视频| 99在线人妻在线中文字幕| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产av精品麻豆| 国产成人精品无人区| 精品免费久久久久久久清纯| 精品福利永久在线观看| 91国产中文字幕| 性少妇av在线| 中文字幕色久视频| 日韩大尺度精品在线看网址 | 视频在线观看一区二区三区| 午夜精品在线福利| 热99re8久久精品国产| 女人被狂操c到高潮| 黑人猛操日本美女一级片| 国产片内射在线| 可以在线观看毛片的网站| 无限看片的www在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 黄色成人免费大全| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品国产区一区二| 国产精品综合久久久久久久免费 | av网站在线播放免费| av网站在线播放免费| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲av片天天在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 最新美女视频免费是黄的| 亚洲在线自拍视频| 看片在线看免费视频| 午夜激情av网站| 悠悠久久av| 国产三级在线视频| 亚洲片人在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久精品成人免费网站| 波多野结衣一区麻豆| av片东京热男人的天堂| 久久久久国产一级毛片高清牌| 午夜久久久在线观看| 一级毛片精品| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 他把我摸到了高潮在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 露出奶头的视频| cao死你这个sao货| 99香蕉大伊视频| 大码成人一级视频| 91老司机精品| 国产免费男女视频| 97人妻天天添夜夜摸| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| av国产精品久久久久影院| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲成人久久性| 久久狼人影院| 亚洲熟妇熟女久久| 免费观看人在逋| 最近最新免费中文字幕在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 一区在线观看完整版| 一级,二级,三级黄色视频| 美女高潮到喷水免费观看| 国产有黄有色有爽视频| 老鸭窝网址在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 国产国语露脸激情在线看| 成年女人毛片免费观看观看9| 精品第一国产精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 97人妻天天添夜夜摸| 午夜免费成人在线视频| 视频区欧美日本亚洲| x7x7x7水蜜桃| 欧美久久黑人一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 国产区一区二久久| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲国产精品sss在线观看 | 黄色a级毛片大全视频| 黄色成人免费大全| 一进一出好大好爽视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久久国产一区二区| 不卡av一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲国产看品久久| 久久久久久久精品吃奶| 精品久久久久久成人av| 色综合婷婷激情| 国产精品影院久久| 免费观看人在逋| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 美国免费a级毛片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产有黄有色有爽视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 久久草成人影院| 大型黄色视频在线免费观看| 国产av又大| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 中国美女看黄片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产三级黄色录像| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本五十路高清| cao死你这个sao货| 国产伦一二天堂av在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产激情欧美一区二区| 精品久久久久久,| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品永久免费网站| 国产主播在线观看一区二区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲伊人色综图| 欧美日韩视频精品一区| 动漫黄色视频在线观看| 久久亚洲真实| 757午夜福利合集在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费 | 中文字幕色久视频| 97碰自拍视频| 日韩有码中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费 | 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 久久香蕉国产精品| 人人澡人人妻人| 两个人免费观看高清视频| 中出人妻视频一区二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品国产一区二区久久| 亚洲专区中文字幕在线| 久9热在线精品视频| 亚洲中文字幕日韩| 这个男人来自地球电影免费观看| 少妇 在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 757午夜福利合集在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久精品亚洲av国产电影网| 一区二区三区激情视频| a在线观看视频网站| av免费在线观看网站| 久久中文字幕一级| 亚洲国产欧美网| 亚洲精品美女久久av网站| 黄片播放在线免费| 免费在线观看完整版高清| 正在播放国产对白刺激| 1024香蕉在线观看| 天堂影院成人在线观看| 1024香蕉在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 岛国视频午夜一区免费看| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 日韩欧美三级三区| 怎么达到女性高潮| 99精品欧美一区二区三区四区| svipshipincom国产片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美中文综合在线视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 大码成人一级视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲国产精品999在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲伊人色综图| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99久久人妻综合| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产av在哪里看| 亚洲欧美激情综合另类| 男女午夜视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 亚洲国产看品久久| 国产精品永久免费网站| 久久中文看片网| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黄片播放在线免费| 黄色视频不卡| 成人精品一区二区免费| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲欧美一区二区三区久久| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产亚洲欧美98| 男人舔女人的私密视频| 精品久久久久久电影网| 欧美日本亚洲视频在线播放| 大码成人一级视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲 欧美一区二区三区| 日韩三级视频一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 91av网站免费观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产成人精品无人区| 成年版毛片免费区| 免费看十八禁软件| 日本黄色视频三级网站网址| 真人一进一出gif抽搐免费| 少妇粗大呻吟视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 日本五十路高清| 女人被狂操c到高潮| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲成国产人片在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产亚洲欧美精品永久| 国产欧美日韩一区二区三| 久久国产精品人妻蜜桃| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 色综合站精品国产| 亚洲专区字幕在线| 免费搜索国产男女视频| 日本黄色视频三级网站网址| 99热国产这里只有精品6| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲九九香蕉| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 男女下面插进去视频免费观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲第一av免费看| 欧美一级毛片孕妇| 精品国产美女av久久久久小说| 久久国产精品人妻蜜桃| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 午夜日韩欧美国产| 黄频高清免费视频| 国产精品免费视频内射| 一区在线观看完整版| www.自偷自拍.com| 99久久综合精品五月天人人| 1024香蕉在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美黑人精品巨大| 欧美大码av| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久精品国产综合久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品亚洲av国产电影网| 精品电影一区二区在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲美女黄片视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 1024香蕉在线观看| 窝窝影院91人妻| 国产精品av久久久久免费| 免费日韩欧美在线观看| 超色免费av| 精品电影一区二区在线| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一a级毛片在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 99精品欧美一区二区三区四区| 窝窝影院91人妻| 久久中文字幕一级| 九色亚洲精品在线播放| 69精品国产乱码久久久| 好男人电影高清在线观看| 操美女的视频在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久影院123| 日韩三级视频一区二区三区| 91九色精品人成在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产视频一区二区在线看| 成人黄色视频免费在线看| 91字幕亚洲| 久久久久国产一级毛片高清牌| 少妇被粗大的猛进出69影院| 91老司机精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产成人av教育| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 欧美日本亚洲视频在线播放| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美黑人精品巨大| 高清av免费在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 校园春色视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 窝窝影院91人妻| 欧美日韩乱码在线| 亚洲五月色婷婷综合| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 精品人妻1区二区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 免费高清视频大片| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久精品成人免费网站| 自线自在国产av| av网站在线播放免费| 亚洲久久久国产精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲av第一区精品v没综合| 一区二区三区激情视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品一区二区三卡| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 美女 人体艺术 gogo| 美女午夜性视频免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日韩视频一区二区在线观看| 麻豆成人av在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 一a级毛片在线观看| 一级毛片女人18水好多| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品久久蜜臀av无| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 69av精品久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产成年人精品一区二区 | 亚洲精华国产精华精| 精品电影一区二区在线| 日韩欧美在线二视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久精品国产综合久久久| 一边摸一边抽搐一进一小说| av天堂在线播放| 搡老乐熟女国产| 极品教师在线免费播放| 黄网站色视频无遮挡免费观看| aaaaa片日本免费| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产成人精品在线电影| 在线观看66精品国产| 老司机午夜十八禁免费视频| 久久精品国产清高在天天线| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜免费激情av| 久久人人精品亚洲av| 久久午夜综合久久蜜桃| 叶爱在线成人免费视频播放| 激情视频va一区二区三区| 夜夜夜夜夜久久久久| 1024香蕉在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 久久九九热精品免费| 无遮挡黄片免费观看| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 久久婷婷成人综合色麻豆| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲欧美在线一区二区| www日本在线高清视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产xxxxx性猛交| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美激情高清一区二区三区| 身体一侧抽搐| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品久久久久成人av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| ponron亚洲| www.熟女人妻精品国产| 99国产综合亚洲精品| 超碰97精品在线观看| av网站在线播放免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜福利免费观看在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久草成人影院| 国产一区二区激情短视频| 97人妻天天添夜夜摸| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久中文看片网| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99久久国产精品久久久| 欧美午夜高清在线| 丝袜美足系列| 久久99一区二区三区| 免费在线观看影片大全网站| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲 欧美一区二区三区| 日本a在线网址| 自线自在国产av| 欧美久久黑人一区二区| 大型av网站在线播放| 久久人人97超碰香蕉20202| 最近最新中文字幕大全电影3 | 成人av一区二区三区在线看| 多毛熟女@视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 在线十欧美十亚洲十日本专区|