低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮對(duì)精神分裂癥患者的妄想癥狀療效及不良反應(yīng)研究*

呂爽 張獻(xiàn)強(qiáng) 劉佳 高海龍 崔紅梅 李丹

【摘要】 目的：探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）聯(lián)合利培酮對(duì)精神分裂患者的妄想癥狀的療效及不良反應(yīng)。方法：選取2018年4月-2019年6月本院有妄想癥狀的精神分裂癥患者88例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各44例。兩組均采用利培酮治療，研究組予以低頻（1 Hz）rTMS治療，對(duì)照組予以假性rTMS治療。比較兩組陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）、妄想特質(zhì)評(píng)定量表（CDRS）評(píng)分及不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分。結(jié)果：治療后，兩組PANSS各因子評(píng)分、PANSS總分及CDRS分均低于治療前（P<0.05）;治療后，研究組PANSS各因子評(píng)分、PANSS總分及CDRS分均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：低頻rTMS聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥可更好地改善患者伴發(fā)的妄想癥狀，不良反應(yīng)少，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 經(jīng)顱磁刺激 精神分裂癥 妄想癥狀

Effect of Low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Risperidone on Delusional Symptoms and Adverse Reactions in Patients with Schizophrenia/LYU Shuang， ZHANG Xianqiang， LIU Jia， GAO Hailong， CUI Hongmei， LI Dan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： -112

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with Risperidone in the treatment of delusional symptoms and adverse reactions in schizophrenic patients. Method： From April 2018 to June 2019， 88 schizophrenic patients with delusional symptoms in our hospital were selected. They were divided into study group and control group according to the random number table method， 44 cases in each group. Both groups were treated with Risperidone， and the study group was treated with low frequency （1 Hz） rTMS， the control group was treated with pseudo rTMS. Positive and negative syndrome scale （PANSS）， characteristics of delusions rating scale （CDRS） and treatment emergent symptom scale （TESS） scores were compared between the two groups. Result： After treatment， the all factor and total score of PANSS， CDRS scores of the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）. The all factor and total score of PANSS， CDRS scores of the study group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in TESS score between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Low frequency rTMS combined with Risperidone in the treatment of schizophrenia can better improve the patients with delusional symptoms， less adverse reactions， worthy of clinical application.

[Key words] rTMS Schizophrenia Delusional symptoms

First-authors address： Psychiatric Hospital of Guangzhou Civil Administration Bureau， Guangzhou 510000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.028

精神分裂癥致殘率高，給患者和家屬帶來(lái)很大影響。經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）是一種物理治療技術(shù)，安全性好，目前已被用于精神分裂癥的治療[1-2]。但目前研究熱點(diǎn)是精神分裂癥幻聽(tīng)和認(rèn)知功能治療，對(duì)于改善精神分裂癥妄想的研究罕見(jiàn)報(bào)道[3-4]。目前采用rTMS改善精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀，但療效不確切[5-6]。rTMS治療精神分裂癥時(shí)不適合單一使用，本研究在利培酮基礎(chǔ)上使用低頻（1 Hz）

rTMS刺激對(duì)象背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），評(píng)估治療后的精神分裂癥患者的妄想癥狀和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2019年6月本院有妄想癥狀的精神分裂癥患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織制定的《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》第10版（ICD-10）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);18～60歲;妄想特質(zhì)評(píng)定量表（the characteristics of delusions rating scale，CDRS）評(píng)分>20分;在參加治療前已服用固定劑量的抗精神病藥1周以上，妄想癥狀無(wú)進(jìn)一步改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：帶有起搏器、動(dòng)脈瘤夾子、人造瓣膜、顱內(nèi)金屬、既往有癲癇病史者;局部或彌漫性腦病（腫瘤、腦卒中、腦膜炎、癲癇）或可致癲癇的嚴(yán)重頭部外傷;神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常者在應(yīng)用rTMS之前應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查異常者;一級(jí)親屬中有特發(fā)性癲癇的個(gè)體者;嗜酒或正在物質(zhì)濫用者;有嚴(yán)重的心臟病或顱內(nèi)高壓者;三個(gè)月內(nèi)使用過(guò)MECT治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各44例。所有患者家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）研究設(shè)計(jì)。本研究為隨機(jī)雙盲、假刺激對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究組為真刺激，對(duì)照組為假刺激。治療由經(jīng)顱磁刺激（TMS）室工作人員操作并入組，在試驗(yàn)過(guò)程中所有受試者及評(píng)估人員均不清楚受試者分組情況。整個(gè)研究期間，TMS室工作人員不得與受試者溝通交談?dòng)嘘P(guān)治療方面的問(wèn)題，但要保證刺激治療期間受試者不進(jìn)入睡眠狀態(tài)。精神癥狀評(píng)估者不得進(jìn)入經(jīng)顱磁刺激治療室，不得主動(dòng)詢(xún)問(wèn)患者經(jīng)顱磁刺激治療的主觀感受，保證評(píng)估數(shù)據(jù)的客觀真實(shí)性[7-8]。（2）試驗(yàn)方案。兩組均口服利培酮（生產(chǎn)廠家：西安楊森有限公司，批注文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010309，規(guī)格：1 mg）治療，初始劑量1 mg/d，1周內(nèi)根據(jù)患者耐受度調(diào)整至3～6 mg/d。

觀察組此基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療。儀器使用Magstim-Rapid型磁刺激儀（北京華泰長(zhǎng)潤(rùn)科技發(fā)展有限公司）。研究組（真刺激），治療前測(cè)定每例患者的運(yùn)動(dòng)閉值（motor threshold，MT），10次刺激中至少有5次在肌電圖上記錄到的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅0.05 mV的經(jīng)顱刺激器輸出強(qiáng)度值即為MT[9-10];刺激部位：雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì);刺激頻率：1 Hz;刺激強(qiáng)度：80% MT值;治療序列：使用30個(gè)治療序列，每個(gè)序列連續(xù)刺激5 s，序列間隔30 s，每次治療共計(jì)1 500次刺激;療程：一次持續(xù)20 min左右，3次/周，連續(xù)治療16周;注意事項(xiàng)：患者躺于治療床上，進(jìn)行治療的工作人員盡量避免與患者交談，尤其是有關(guān)病情方面的問(wèn)題，但要避免患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)[11-12]。對(duì)照組，治療時(shí)將磁頭旋轉(zhuǎn)90°，線圈與頭皮成90°，該放置方法穿過(guò)顱骨的磁場(chǎng)強(qiáng)度可以忽略，作為假刺激方法，其余與研究組一致。研究期間發(fā)生病情變化需要調(diào)整治療方案的視為中途退出研究。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）。分為陽(yáng)性癥狀分量表、陰性癥狀分量表、一般病理癥狀分量表，按精神病理水平遞增排列1～7分計(jì)分。本研究選取其中的妄想條目分值、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀分值及PANSS總分值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較兩組治療前后各癥狀評(píng)分。（2）妄想特質(zhì)評(píng)定量表（CDRS）。該量表能夠簡(jiǎn)便而直觀地評(píng)估精神分裂癥譜系患者的妄想癥狀，具有很好的理論和臨床應(yīng)用價(jià)值[13]。CDRS包含11個(gè)條目，分別是確信、關(guān)注、干擾、抵抗、解體、荒謬、不言而喻、向他人求證、擔(dān)憂、不愉快、妄想泛化程度。每個(gè)條目按照1～10級(jí)評(píng)分，1分代表癥狀最輕，10分代表癥狀最重?？偡譃?1個(gè)條目之和，總分越高妄想癥狀越嚴(yán)重。研究開(kāi)始前對(duì)研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correla-tion coefficient，ICC）≥0.8。CDRS問(wèn)卷調(diào)查時(shí)間為治療前和治療4、8、16周后。（3）不良反應(yīng)癥狀量表（treatment emergent symption scale，TESS）。用于評(píng)定精神藥物副作用，分為嚴(yán)重度及采取措施，嚴(yán)重度按照0～4分評(píng)分，采取措施按照0～6分評(píng)分，比較兩組TESS總分。均于治療前和治療后4、8、16周時(shí)由兩名主治以上職稱(chēng)的臨床醫(yī)生進(jìn)行PANSS、CDRS、TESS量表評(píng)定。對(duì)評(píng)定者進(jìn)行量表培訓(xùn)，熟悉CDRS、PANSS及TESS量表使用。量表一致性評(píng)定Kappa值為0.86。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 無(wú)中途退出者，兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 治療前，兩組PANSS各因子評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組PANSS各因子評(píng)分及總分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后，研究組PANSS各因子評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后CDRS評(píng)分比較 治療前，兩組CDRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4周后，兩組CDRS評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療8周后，兩組CDRS評(píng)分均低于治療4周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療16周后，兩組CDRS評(píng)分均低于治療8周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療16周后，研究組CDRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間均未發(fā)生癲癇、震顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，有少數(shù)患者出現(xiàn)頭暈頭痛，但不用處理即可耐受，在繼續(xù)治療3～6 d消失。研究組TESS評(píng)分為（4.33±1.56）分;對(duì)照組TESS評(píng)分為（3.73±1.35）分。兩組TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.994，P=0.332）。

3 討論

妄想是對(duì)感覺(jué)信息的錯(cuò)誤提取、評(píng)估的過(guò)程出現(xiàn)損害，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)損傷形式，導(dǎo)致神經(jīng)的可塑性被破壞，而神經(jīng)可塑性對(duì)于與不斷變化的環(huán)境的靈活互動(dòng)至關(guān)重要，神經(jīng)可塑性的破壞被認(rèn)為可導(dǎo)致精神分裂癥[14-17]。精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)在rTMS刺激后，誘發(fā)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)短時(shí)間重組，增加前額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連通性，刺激前額連接網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)可塑性變化，從而治療妄想癥狀[18]。妄想導(dǎo)致大腦皮層局部興奮，低頻rTMS對(duì)大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制，促進(jìn)GABA釋放，GABA屬于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制妄想導(dǎo)致的皮層興奮，因此rTMS對(duì)妄想有治療作用[19-23]。

本研究中，研究組治療后的PANSS各因子評(píng)分及總分均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明對(duì)精神分裂癥患者的治療，低頻rTMS聯(lián)合利培酮治療效果優(yōu)于單純利培酮治療。在文獻(xiàn)[6]研究中入組患者病程5年以上，使用至少3種抗精神病藥物，近2個(gè)月病情無(wú)變化，低頻（1 Hz）rTMS治療無(wú)效，而本研究是入院1周以上的患者，提示低頻rTMS對(duì)長(zhǎng)期住院的難治性精神分裂癥的頑固性癥狀治療效果有限，而可改善入院1周后的精神分裂癥患者的精神病性癥狀。

本研究中，兩組治療后的CDRS評(píng)分均低于治療前（P<0.05），這表明低頻rTMS聯(lián)合利培酮治療和單純利培酮治療均可改善精神分裂癥患者的妄想癥狀;研究組治療后CDRS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明低頻rTMS聯(lián)合利培酮治療對(duì)妄想癥狀的改善優(yōu)于單純利培酮治療。在文獻(xiàn)[24]中，發(fā)現(xiàn)1例重度抑郁癥患者在10 Hz rTMS治療期間出現(xiàn)了妄想癥狀，而本研究是低頻（1 Hz）rTMS，提示，可能10 Hz rTMS治療重型抑郁癥后，出現(xiàn)多巴胺能活性增強(qiáng)，出現(xiàn)妄想癥狀，而1 Hz rTMS對(duì)大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制，低頻（1 Hz）rTMS對(duì)妄想有治療作用。

本研究中，兩組治療期間均未發(fā)生癲癇、震顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究組不良反應(yīng)有少數(shù)患者出現(xiàn)頭暈頭痛，但不用處理即可耐受，在繼續(xù)治療3～6 d消失。提示低頻rTMS治療精神分裂癥不良反應(yīng)少。

因使用rTMS治療精神分裂癥時(shí)需聯(lián)合藥物治療，受藥物及藥物劑量等因素影響，rTMS對(duì)伴妄想癥狀的精神分裂癥療效是否確切，仍需多中心、大樣本的更嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[25-26]。本研究尚需進(jìn)一步改善，以便更好地確定此法的療效。

綜上所述，rTMS聯(lián)合利培酮可改善精神分裂癥的妄想癥狀，不良反應(yīng)少。

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（收稿日期：2019-12-09）（本文編輯：田婧）

*基金項(xiàng)目：廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201804010122）

①?gòu)V州市民政局精神病院 廣東 廣州 510000

通信作者：呂爽