PLA2R抗體在特發(fā)性膜性腎病中診療意義的研究進(jìn)展

【摘要】 特發(fā)性膜性腎病（IMN）是目前成人腎病綜合征中最為多見(jiàn)的病理類型之一，血清抗磷脂酶2受體（PLA2R）抗體是近幾年研究的熱點(diǎn)，PLA2R抗體與IMN的診斷、嚴(yán)重程度、疾病活動(dòng)相關(guān)，其抗體滴度可幫助判斷治療時(shí)間窗與復(fù)發(fā)及預(yù)后的相關(guān)性，可指導(dǎo)應(yīng)用于臨床。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性膜性腎病 磷脂酶A2受體抗體 研究進(jìn)展

Research Progress of PLA2R Antibody in Diagnosis and Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy/CAI Yanyan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： -172

[Abstract] Idiopathic membranous nephropathy （IMN） is one of the most common pathological types in adult nephrotic syndrome， serum phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody is a hotspot in recent years， PLA2R antibody is related to the diagnosis， severity and disease activity of IMN， the titer of PLA2R antibody can help to judge the time window of treatment is related to recurrence and prognosis， it can be used in clinical practice.

[Key words] Idiopathic membranous nephropathy Phospholipase A2 receptor antibody Research progress

First-authors address： Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.043

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）病理表現(xiàn)是腎小球基底膜增厚伴上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，免疫熒光表現(xiàn)是以IgG4為主、伴C3沿毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積。臨床上約80%表現(xiàn)為腎病綜合征，且近年我國(guó)IMN發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，到2012年已約占原發(fā)性腎小球疾病的29.35%[1]。IMN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前有研究表明：與免疫復(fù)合物有關(guān)，機(jī)體針對(duì)足細(xì)胞膜上某些抗原，形成抗原抗體復(fù)合物沉著于上皮細(xì)胞下，再激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜受損，最終引起蛋白尿[2]。自身抗體與抗原的發(fā)現(xiàn)，為IMN的研究開啟了新的里程碑，近年很多研究證實(shí)，M型磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是IMN發(fā)病中的主要自身抗原，而PLA2R抗體與IMN的診斷鑒別、疾病活動(dòng)度、預(yù)后及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[3-4]。本文就此展開綜述如下。

1 PLA2R抗體概述

PLA2R是磷脂酶A2（PLA2）的受體之一，歸于脂溶性水解酶超家族。PLA2R有N型和M型兩種，M型PLA2R是一種相對(duì)分子質(zhì)量為180 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于甘露醇受體及C型外源性凝集素超家族的一員，主要由細(xì)胞內(nèi)C內(nèi)端、細(xì)胞外C末端和一個(gè)跨膜域組成。胞外結(jié)構(gòu)包含10個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中包括半胱氨酸富含域、C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域1-8和纖維鏈接蛋白樣Ⅱ型結(jié)構(gòu)域[4]。文獻(xiàn)[5]研究發(fā)現(xiàn)：PLA2R主要位于人類2號(hào)染色體q23-q24區(qū)，最先存在于腦組織，后發(fā)現(xiàn)在不同動(dòng)物的肺、肝、腎等多種臟器中也有表達(dá)。另外有學(xué)者研究，PLA2R抗體也可能與PLA2R配體結(jié)合產(chǎn)生許多生理和病理反應(yīng)[6]，如促使細(xì)胞因子生成，參與內(nèi)源性休克及一些激素分泌，還可使膜磷脂水解并能釋放花生四烯酸，激發(fā)炎癥因子釋放以參與炎癥反應(yīng)。文獻(xiàn)[7]研究顯示，PLA2R可通過(guò)DNA的破壞、氧化應(yīng)激等參與人成纖維細(xì)胞發(fā)生復(fù)制性衰老，但在腎組織的表達(dá)及生理作用機(jī)制尚不明確。

2 PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)及檢測(cè)方法

2.1 PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn) 2009年Beck等[3]首次在70%的IMN中檢測(cè)出抗M型PLA2R抗體。為了進(jìn)一步證實(shí)IMN的致病因素是否與PLA2R抗體有關(guān)，Beck又進(jìn)一步研究得出，在IMN腎小球中IgG4和PLA2R都存在免疫復(fù)合物中，而從體內(nèi)提取的IgG4能識(shí)別PLA2R。在繼發(fā)性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）、其他原發(fā)性腎小球腎炎及健康人中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此抗體。PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)研究IMN是重大突破，之后很多學(xué)者相繼研究發(fā)現(xiàn)：血清抗PLA2R抗體在IMN的陽(yáng)性率為46%～82%[3，8]。Du等[9]研究2 212例患者的最新薈萃分析結(jié)果顯示：血清抗PLA2R抗體對(duì)IMN總體敏感度為78%，特異度高達(dá)99%。之后又有文獻(xiàn)[10]研究顯示，實(shí)驗(yàn)組IMN（114例）和對(duì)照組非IMN（Ⅴ-型狼瘡性腎炎7例、IgA腎病16例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLA2R抗體診斷IMN敏感度為61.4%，而特異度為100%。以上顯示血清抗PLA2R抗體對(duì)IMN診斷具有很大的臨床意義。

2.2 PLA2R抗體的檢測(cè)方法 PLA2R抗體的檢測(cè)方法不同，對(duì)IMN敏感度可能不同。目前檢測(cè)血清抗PLA2R抗體方法有四種，分別是酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、間接免疫熒光試驗(yàn)法（indirect immunofluorescence assay，IFA）、蛋白質(zhì)免疫印跡法（western blot，WB）和時(shí)間分辨熒光分析法（time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA），國(guó)內(nèi)最常用于臨床的檢測(cè)方法是ELISA和IFA。ELISA可定量檢測(cè)PLA2R抗體的滴度，敏感度可達(dá)96.5%，特異度可達(dá)100%，陽(yáng)性結(jié)果是抗PLA2R抗體濃度>14 RU/mL，操作簡(jiǎn)單，評(píng)價(jià)系統(tǒng)較標(biāo)準(zhǔn)化;IFA是半定量及定性檢測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果是滴度>1︰10，IFA熒光結(jié)果通常是由兩位醫(yī)師判讀，存在一定主觀因素影響，如采用Image-Pro Plus（IPP）軟件分析熒光圖片，可避免人為因素的影響。文獻(xiàn)[11]研究顯示，通過(guò)對(duì)經(jīng)腎活檢為IMN 143例患者和非IMN 51例患者采用ELISA和IFA兩種方法測(cè)定血清抗PLA2R抗體，結(jié)果顯示ELISA方法與IFA方法檢測(cè)抗PLA2R抗體的敏感度分別為68.5%、71.3%，特異度均為100%。檢測(cè)方法不同，PLA2R抗體的檢出率存在小差異，但兩種方法一致率達(dá)93.8%，均對(duì)IMN具有較高臨床實(shí)用價(jià)值。

3 PLA2R抗體與IMN的臨床研究

3.1 鑒別診斷 膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）根據(jù)病因分為IMN和SMN，其中IMN約占MN的80%。雖然診斷IMN的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腎活檢穿刺術(shù)，但對(duì)于一些存在腎穿刺禁忌證（如孤立腎、有嚴(yán)重精神障礙或存在出血風(fēng)險(xiǎn)）的患者，可采用檢測(cè)血清抗PLA2R抗體指導(dǎo)臨床診斷。文獻(xiàn)[3]研究發(fā)現(xiàn)：血清抗PLA2R抗體在IMN中陽(yáng)性率約為70%，而30%沒(méi)有檢測(cè)到血清抗PLA2R抗體，可能與疾病已緩解或可能存在其他的靶抗原等有關(guān)，但在SMN血清中未見(jiàn)或極少見(jiàn)PLA2R抗體。Qin等[12]采用WB檢測(cè)60例IMN，結(jié)果49例IMN中血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性，陽(yáng)性率為82%，而在SMN患者中陽(yáng)性率極低。另外Dai等[13]在一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析1 160例患者，發(fā)現(xiàn)血清抗PLA2R抗體存在明顯的異質(zhì)性，但腎小球PLA2R陽(yáng)性表達(dá)則無(wú)異質(zhì)性。故研究者推測(cè)血清抗PLA2R抗體陰性的患者，可通過(guò)監(jiān)測(cè)腎組織PLA2R對(duì)IMN進(jìn)行診斷。對(duì)臨床無(wú)腎穿刺疑似IMN可結(jié)合血清和腎組織PLA2R檢測(cè)結(jié)果分析診斷。以上研究表明，血清抗PLA2R抗體可作為IMN的特異性指標(biāo)，為臨床鑒別SMN和IMN診斷提供依據(jù)。

3.2 PLA2R抗體與疾病的活動(dòng)性、療效評(píng)價(jià)及復(fù)發(fā)的關(guān)系

3.2.1 血清抗PLA2R抗體與疾病活動(dòng)性的相關(guān)

性 PLA2R抗體不僅可用于鑒別診斷IMN和SMN，也可用于監(jiān)測(cè)IMN病情的活動(dòng)度。文獻(xiàn)[3，14-15]研究均證實(shí)，血清PLA2R抗體水平與蛋白尿的多少、血清白蛋白及血肌酐有相關(guān)性，而且發(fā)現(xiàn)血清PLA2R抗體滴度水平與蛋白尿成負(fù)相關(guān)，與血清白蛋白成正相關(guān)，即PLA2R抗體水平與IMN疾病活動(dòng)密切相關(guān)。

3.2.2 血清抗PLA2R抗體與臨床治療及效果的相關(guān)性 監(jiān)測(cè)血清抗PLA2R抗體水平的改變可動(dòng)態(tài)把握IMN患者腎臟免疫炎癥活動(dòng)情況，指導(dǎo)免疫抑制劑治療IMN的時(shí)間窗及療效評(píng)價(jià)。黃俊等[16]對(duì)50例初發(fā)腎穿刺證實(shí)為IMN進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：PLA2R抗體滴度水平高組與抗體滴度水平低組分別在接收免疫抑制劑治療6個(gè)月，結(jié)果抗體水平低組血清白蛋白和尿蛋白定量改善均比抗體水平高組快;在治療12個(gè)月末抗體水平低組完全緩解率比抗體水平高組高出64.3%;病情緩解的IMN抗體水平明顯降低且比尿蛋白定量下降的時(shí)間早。由此可見(jiàn)，抗體水平反映免疫抑制劑治療IMN的效果明顯早于尿蛋白減少，更好指導(dǎo)免疫抑制劑的調(diào)整與減量。Segarramedrano等[17]研究發(fā)現(xiàn)：給予他克莫司治療的36例IMN患者，監(jiān)測(cè)治療前、治療第3、6、9、12個(gè)月血清抗PLA2R抗體滴度變化，結(jié)果病情緩解者抗體滴度明顯降低且早于尿蛋白下降及病情緩解，病情復(fù)發(fā)時(shí)抗體滴度水平又升高，故抗PLA2R抗體水平變化對(duì)IMN患者他克莫司療效有預(yù)測(cè)作用。Ruggenenti等[18]對(duì)PLA2R抗體陽(yáng)性的IMN進(jìn)行一項(xiàng)采用利妥昔單抗治療的研究，結(jié)果顯示抗體陽(yáng)性IMN緩解率與抗體濃度水平相關(guān)，抗體水平下降率明顯早于24 h尿蛋白定量下降率、血清白蛋白升高率。因此，抗體水平的變化也可監(jiān)測(cè)利妥昔單抗的治療及療效判定。另外文獻(xiàn)[19-20]研究顯示，自身抗體的變化早于臨床緩解的時(shí)間差，正是足夠的沉積物在腎小球基底膜上皮下引起蛋白尿所需時(shí)間與清除上皮下沉積物、修復(fù)毛細(xì)血管壁和足細(xì)胞損傷，恢復(fù)腎小球滲透性所需時(shí)間的差異，這個(gè)過(guò)程在自身修復(fù)下可達(dá)18個(gè)月甚至更長(zhǎng)久?？傊瑢?duì)于接受免疫抑制劑的IMN患者，PLA2R抗體滴度是一種監(jiān)測(cè)疾病療效及免疫活動(dòng)性的簡(jiǎn)便高效的生物指標(biāo)。抗體滴度下降，可指導(dǎo)臨床減藥和減少免疫抑制劑副作用及不良事件的發(fā)生;抗體滴度水平升高，可有助于臨床重啟免疫抑制劑治療以免加重病情的進(jìn)展。

3.2.3 血清抗PLA2R抗體與疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)

性 PLA2R抗體滴度水平下降可預(yù)測(cè)臨床緩解，同時(shí)疾病復(fù)發(fā)抗體水平也會(huì)升高。文獻(xiàn)[21]研究顯示，PLA2R抗體滴度下降與尿蛋白減少和血清白蛋白升高密切相關(guān)，若IMN患者達(dá)到臨床緩解，血清抗體仍處于持續(xù)高水平狀態(tài)，則提示疾病復(fù)發(fā)的可能性較大。另外有國(guó)外文獻(xiàn)[22]研究顯示，IMN患者在進(jìn)入終末期腎病時(shí)有10%～20%選擇腎移植，移植后最常見(jiàn)的易復(fù)發(fā)的腎小球疾病是IMN。而PLA2R抗體監(jiān)測(cè)對(duì)IMN腎移植后復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)作用，且移植時(shí)抗體陽(yáng)性預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確率達(dá)83%，抗體陰性預(yù)測(cè)腎移植后未復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確率達(dá)42%;文獻(xiàn)[23]研究顯示，移植前血清抗PLA2R抗體水平大于29 RU/mL，復(fù)發(fā)率和特異性分別高達(dá)85%和92%。因此移植前后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗體水平是很有必要的，血清抗體持續(xù)陽(yáng)性的患者移植后復(fù)發(fā)病情更易復(fù)發(fā)[24]。另外文獻(xiàn)[25]報(bào)道，抗體陽(yáng)性患者在移植前給予利妥昔單抗治療，可減少移植后同種異體移植中有復(fù)發(fā)病史的復(fù)發(fā)率，對(duì)于抗體陽(yáng)性患者可考慮抗體轉(zhuǎn)陰后再行移植，以減少?gòu)?fù)發(fā)率。因此，抗體不僅可監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)性，還可預(yù)測(cè)IMN的復(fù)發(fā)以及評(píng)估IMN移植后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 PLA2R抗體與疾病預(yù)后的關(guān)系 目前判斷IMN預(yù)后臨床指標(biāo)是蛋白尿和血清肌酐。Bech等[26]對(duì)48例IMN予免疫抑制劑治療2個(gè)月后，監(jiān)測(cè)PLA2R抗體水平從428 RU/mL下降到24 RU/mL;此后在長(zhǎng)達(dá)5年隨訪中得知治療后抗體陰性患者中58%得到持續(xù)緩解，而治療后抗體陽(yáng)性患者沒(méi)有1例持續(xù)緩解，故該研究表明：并非抗體基線水平，而是治療后抗體水平變化可作為IMN患者遠(yuǎn)期療效及預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。Kanigicherla等[27]通過(guò)對(duì)90例IMN患者長(zhǎng)達(dá)5年的研究顯示：抗PLA2R抗體水平高者血清肌酐較試驗(yàn)前增加一倍，預(yù)示高滴度PLA2R抗體患者腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)更高，分析發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)肌酐翻倍的危險(xiǎn)因素與該抗體滴度水平密切相關(guān)。以上研究可看出，血清抗PLA2R抗體是臨床預(yù)判IMN轉(zhuǎn)歸和預(yù)后一個(gè)重要指標(biāo)。

PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)IMN來(lái)說(shuō)有劃時(shí)代意義，使筆者對(duì)IMN的病因、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后有新的認(rèn)識(shí)。未來(lái)PLA2R抗體可能成為IMN無(wú)創(chuàng)診斷的依據(jù)，但目前尚沒(méi)有僅借助抗體陽(yáng)性作為IMN診斷的定論。PLA2R抗體水平可用來(lái)監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性、臨床療效和預(yù)后及腎移植復(fù)發(fā)，對(duì)臨床管理和治療提供思路。關(guān)于該抗體可指導(dǎo)IMN遠(yuǎn)期預(yù)后尚缺乏有力證據(jù)，仍需大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí);另外血清抗PLA2R抗體診斷的閾值也需進(jìn)一步探究，這些都是今后關(guān)注的焦點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-08-12） （本文編輯：張爽）

①河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南 鄭州 450000

通信作者：蔡巖巖