不同劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎患者的臨床效果

王宇森 ，陳艷艷，李仁杰，賴永福，黃鋒慶

1 福建省莆田學院附屬醫(yī)院 （福建莆田 351100）；2 福建省莆田市第一醫(yī)院 （福建莆田 351100）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）屬于臨床危重疾病，具有起病急、病情進展迅速的特點，常繼發(fā)休克、感染等并發(fā)癥，易出現(xiàn)全身炎癥反應，致使多器官功能衰竭，對患者生命造成嚴重威脅[1]。目前，臨床治療SAP 患者多以控制炎癥反應，增強人體免疫力為主。SAP常用治療藥物有奧曲肽、烏司他丁等，奧曲肽屬于生長抑素類藥物，可有效抑制胃酸及胰酶分泌，減輕內(nèi)毒素血癥，從而保護胰腺細胞；烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶，阻止溶酶體酶釋放，加快氧自由基清除，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥反應[2]。有研究表明，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP 患者，可改善人體免疫功能，降低炎癥介質(zhì)水平，但關(guān)于烏司他丁劑量的選擇仍具有一定爭議性[3]。本研究探討不同劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP 患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月醫(yī)院急診收治的SAP患者84例，將2017年6月至2018年6月就診的患者設為對照組，2018年7月至2019年6月就診的患者設為試驗組，各42例。對照組男23例，女19例；年齡24～57歲，平均（40.26±6.69）歲；病程0.5～5.0 d，平均（2.67±0.48）d；暴飲暴食15例，酗酒13例，膽源性14例。試驗組男24例，女18例；年齡25～57歲，平均（40.29±6.71）歲；病程0.5～5.5 d，平均（2.69±0.47）d；暴飲暴食16例，酗酒14例，膽源性12例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

納入標準：均符合《急性胰腺炎診治指南2014》[4]中疾病相關(guān)診斷標準；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：近半年內(nèi)使用過免疫抑制類藥物的患者；有肝腎功能障礙的患者；對本研究用藥過敏的患者；伴有糖尿病、心臟病等疾病的患者。

1.2 方法

兩組均給予禁食、抗休克、補液、解痙、胃腸減壓等常規(guī)治療。

對照組給予常規(guī)劑量烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040505）聯(lián)合醋酸奧曲肽注射液（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準字H20052375）治療：將10萬IU 烏司他丁溶入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每8小時1次；將0.6 mg 奧曲肽與50 ml 0.9%氯化鈉注射液混勻后，使用微泵靜脈泵入，25 μg/h，1次/d。

試驗組給予大劑量烏司他丁注射液聯(lián)合醋酸奧曲肽注射液治療：將30萬IU 烏司他丁溶入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每8小時1次；奧曲肽用藥方法同對照組；治療6 d 后，烏司他丁劑量減為10萬IU，奧曲肽劑量不變，繼續(xù)用藥6 d。

兩組均持續(xù)治療12 d。

1.3 臨床評價

（1）比較兩組炎癥介質(zhì)水平：于治療前、治療12 d 后，抽取兩組靜脈血，離心取上清液，使用日本Olympus 公司提供的AU560型測定儀檢測兩組C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗法。（2）比較兩組免疫功能指標：于治療前、治療12 d 后，通過上述方法檢測兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。（3）比較兩組腹痛、皮膚瘙癢、胃腸道不適等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較

治療前，兩組炎癥介質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

表1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CRP（mg/L） IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）試驗組 42 治療前 60.43±12.58 90.77±21.08 90.36±22.24 60.82±14.73 治療后 12.27±3.28a 30.18±6.72a 28.34±7.52a 18.55±4.62a對照組 42 治療前 62.14±11.95 91.24±20.36 90.19±20.98 61.24±14.57 治療后 16.93±4.26 41.41±9.32 36.47±7.83 27.84±6.93

2.2 兩組免疫功能指標比較

治療前，兩組免疫功能指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較（

表2 兩組免疫功能指標比較（

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+試驗組 42 治療前 1.62±0.21 28.53±6.27 27.74±3.28 1.22±0.24 治療后 2.74±0.36a 41.69±7.62a 19.73±2.34a 2.13±0.33a對照組 42 治療前 1.61±0.22 28.91±6.08 27.03±3.36 1.23±0.24 治療后 2.50±0.31 38.01±7.34 22.09±2.11 1.79±0.33

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組出現(xiàn)腹痛1例，皮膚瘙癢3例，胃腸道不適1例，不良反應發(fā)生率為11.90%；試驗組出現(xiàn)腹痛3例，皮膚瘙癢1例，胃腸道不適2例，不良反應發(fā)生率為14.29%；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.105，P=0.746）。

3 討論

SAP 發(fā)病機制較為復雜，酗酒、暴飲暴食等均可誘發(fā)，且發(fā)病后患者體內(nèi)部分胰酶會誘導肝臟等器官中單核細胞大量分泌IL-6、TNF-α 等炎癥介質(zhì)，損傷器官功能；同時，胰彈性蛋白酶水解細胞外基質(zhì)會分泌并釋放硫酸乙酰肝素，激活細胞表面Toll 樣受體4，加快IL-6、TNF-α 等分泌，從而引發(fā)全身炎癥反應綜合征，誘發(fā)患者出現(xiàn)心功能紊亂、發(fā)熱等癥狀，若不及時治療，可威脅患者生命[5]。此外，臨床認為人體免疫功能與疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，發(fā)病后人體處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能低于健康人，故抑制炎癥反應及調(diào)節(jié)免疫功能對SAP 患者尤為重要。

奧曲肽屬于八肽環(huán)狀化合物，其功能類似天然生長抑素，但藥效更為持久，可有效抑制胰酶分泌，松弛患者膽道Oddi 氏括約肌，緩解胰管承受的壓力，阻止胰液反流，從而減輕胰腺損傷，改善胰腺微循環(huán)[6]。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可有效調(diào)節(jié)人體應激反應，減少氧自由基生成，阻斷中性粒細胞活化，抑制其聚集，干擾纖維蛋白的合成，達到降低IL-6等炎癥介質(zhì)釋放的目的；同時，烏司他丁可降低水解酶活性，增強溶酶體膜穩(wěn)定性，抑制胰蛋白酶、彈力蛋白酶等；此外，烏司他丁還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強人體免疫功能，解除免疫抑制狀態(tài)。目前，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP 患者的臨床療效已受到臨床廣泛認可，且關(guān)于大量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽的研究逐漸增多。李科軍等[7]研究顯示，大劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP 患者，可有效降低炎癥反應，調(diào)節(jié)T 淋巴細胞功能。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗組CRP、IL-6、IL-8及TNF-α 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與上述研究結(jié)果相似，表明大劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP 患者，利于改善患者免疫功能，降低炎癥介質(zhì)水平，且安全性高。SAP 患者處于急性發(fā)作期時，人體內(nèi)炎癥反應呈瀑布樣，多種炎癥介質(zhì)分泌對T 細胞免疫進行抑制，常規(guī)劑量用藥無法短時間內(nèi)控制炎癥反應，且人體免疫功能難以在短期內(nèi)恢復，導致炎癥介質(zhì)水平急劇升高；而大劑量用藥可在短期內(nèi)抑制炎癥反應，減輕對患者免疫功能的損傷，且可有效避免長時間用藥誘發(fā)的不良反應。

綜上所述，大劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP 患者，可調(diào)節(jié)患者免疫功能，降低炎癥介質(zhì)水平，且安全可靠。