復方丙酸氯倍他索軟膏聯合二氧化碳點陣激光對增生性瘢痕患者VSS 評分及復發(fā)率的影響

王修勇，常 遠，高 明，張 帆

（洛陽市中心醫(yī)院皮膚性病科，河南 洛陽，471000）

增生性瘢痕（Hypertrophic Scar，HS）屬于皮膚軟組織損傷愈合異常結局，據相關數據報道，手術后HS發(fā)病率為40%～70%，燒傷后發(fā)病率高達91%[1-4]。外用藥物為臨床治療HS常用方法，復方丙酸氯倍他索軟膏能抑制瘢痕，促使皮膚修復，但因藥物無法有效滲透皮膚，加之HS形成、修復、轉歸過程受血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）表達水平影響，單獨應用復方丙酸氯倍他索軟膏整體效果欠佳。二氧化碳（CO2）點陣激光利用剝脫性激光療法，啟動皮膚修復程序，抑制纖維細胞增生，加快膠原降解，改善瘢痕表現?；诖?，本研究選取我院60例HS患者，從調節(jié)生長因子等方面分析復方丙酸氯倍他索軟膏聯合CO2點陣激光的應用價值。詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月～2018年6月我院HS患者60例，按隨機數字表法分為試驗組（n=30）與對照組（n=30）。試驗組：男17例，女13例；年齡19～58歲，平均年齡（36.48±7.40）歲；病程7～14個月，平均病程（10.67±1.50）個月；瘢痕原因：外科手術4例，燒傷9例，感染2例，燙傷7例，外傷6例，其他2例；瘢痕部位：軀干8例，面頸部4例，下肢8例，上肢10例。對照組：男16例，女14例；年齡20～56歲，平均年齡（38.15±8.07）歲；病程7～15個月，平均病程（11.28±1.79）個月；瘢痕原因：外科手術5例，燒傷10例，感染2例，燙傷6例，外傷4例，其他3例；瘢痕部位：軀干7例，面頸部4例，下肢8例，上肢11例。兩組基線資料（年齡、瘢痕部位、病程、瘢痕原因、性別）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標準

納入標準：（1）經體格檢查、組織病理學檢查、癥狀表現及臨床確診為HS；（2）既往有創(chuàng)傷、炎癥、手術等相關病史；（3）存在疼痛、干皺感等臨床癥狀；（4）瘢痕增厚隆起，形狀不規(guī)則，可見毛細血管擴張；（5）無凝血功能障礙；（6）無心、肝、腎等重要臟器功能障礙。

排除標準：（1）合并糖尿病等全身性內分泌代謝疾病影響創(chuàng)面愈合者；（2）治療部位皰疹、癌等活動性皮膚病者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）近6個月內接受過局部治療者；（5）近期接受過陽光暴曬者；（6）近期服用過光敏性藥物者；（7）明顯瘢痕體質者。

1.3 方 法

對照組予以復方丙酸氯倍他索軟膏（江蘇知原藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040122，規(guī)格10g：丙酸氯倍他索5mg，維A酸2.5mg），外用，均勻薄層涂抹于瘢痕表面，每天早晚各1次。

試驗組予以復方丙酸氯倍他索軟膏聯合CO2點陣激光，使用CHX-100H型CO2點陣激光治療機（武漢創(chuàng)鑫光電有限責任公司），治療前使用利多卡因乳膏（同方藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20063466）局部麻醉，后清除表面麻醉劑，并用酒精擦洗干凈，首次治療設置治療儀能量為35mj，以皮膚出現中等均勻紅斑為佳，若為明顯色素沉著，可將能量調整為42mj，點陣覆蓋率0.72%～2.89%；重復治療2～3次，每次間隔1個月，激光治療后即刻涂抹復方丙酸氯倍他索軟膏，后持續(xù)使用復方丙酸氯倍他索軟膏，每日1次。兩組均治療3個月。

1.4 療效評估標準

依據溫哥華瘢痕量表（VSS）評分判定療效，顯效：治療3個月后，VSS評分較治療前降低50%～75%；緩解：治療3 個月后，VSS 評分較治療前降低25%～49%；無效：治療3個月后，VSS評分較治療前降低＜25%。顯效、緩解計入總有效率。

1.5 觀察指標

（1）療效。（2）記錄對比兩組治療前后VSS評分，總分0～15分，評分越低，瘢痕恢復越好；采用視覺模擬評分法（VAS）評估兩組治療前后疼痛度，總分0～10分，評分越高，疼痛度越高。（3）記錄對比兩組治療前后血清VEGF、TGF-β水平。取空腹3ml靜脈血，置于干燥管，室溫下靜置3h，離心（3000r/min，15min），取血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清VEGF、TGF-β水平，檢測試劑盒購自上?？迫A生物技術有限公司。嚴格按照檢測試劑盒說明書執(zhí)行具體操作。（4）不良反應發(fā)生率，統計兩組毛囊炎、皮膚萎縮、皮膚紅腫發(fā)生情況。（5）復發(fā)率。對兩組顯效、緩解患者隨訪1年，記錄復發(fā)情況，復發(fā)標準為：體格檢查可見明顯瘢痕，且與治療后相比，VSS評分增加≥25%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 療 效

試驗組總有效率96.67%較對照組80.00%高（P＜0.05）。見表1。

2.2 VSS、VAS 評分

治療前，兩組VSS、VAS評分對比無顯著差異（P＞0.05）；治療后，試驗組VSS、VAS評分較對照組低（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清VEGF、TGF-β 水平

治療前，兩組血清VEGF、TGF-β水平對比無顯著差異（P＞0.05）；治療后，試驗組血清VEGF、TGF-β水平較對照組低（P＜0.05）。見表3。

2.4 不良反應發(fā)生率

試驗組不良反應發(fā)生率10.00%與對照組6.67%對比無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

試驗組脫落病例2例；對照組脫落病例3例。試驗組復發(fā)1例；對照組復發(fā)5例。試驗組復發(fā)率3.70%（1/27）較對照組23.81%（5/21）低（χ2=4.366，P=0.037）。

3 討 論

HS形成機制復雜，多與創(chuàng)傷愈合時真皮層內成纖維細胞增殖紊亂等因素相關[5-7]。復方丙酸氯倍他索軟膏含有丙酸氯倍他索、維A酸，能影響成纖維細胞基質金屬蛋白酶表達，抑制膠原沉積途徑，促使膠原正常排列，達到修復瘢痕目的，但瘢痕組織纖維致密，外用藥物無法有效滲透，且HS發(fā)生機制還受VEGF、TGF-β等多種細胞因子作用，單獨使用復方丙酸氯倍他索軟膏無法達到臨床預期效果。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后 VSS、VAS 評分比較（，分）

注：VSS—溫哥華瘢痕量表，VAS—視覺模擬評分法

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、TGF-β 水平比較（，μg·L-1）

注：VEGF—血管內皮生長因子，TGF-β—轉化生長因子-β

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

CO2點陣激光為新型治療方法，通過微小點陣激光作用于瘢痕真皮，激光穿透皮膚可形成孔徑，形成顯微熱損傷區(qū)，產生局灶性光熱作用，使局部血管內皮細胞壞死，抑制血管內皮細胞再生；且CO2點陣激光對組織作用深度較深，能通過形成微熱治療區(qū)，重啟皮膚生理性修復程序，促使真皮、表皮再生[8-11]。同時CO2點陣激光能破壞角質層完整性，與復方丙酸氯倍他索軟膏聯用，能促使藥物傳輸，提高生物利用度，充分發(fā)揮修復瘢痕等藥理學作用，提高臨床治療效果。本研究中，試驗組總有效率96.67%較對照組80.00%高（P＜0.05），與丁菲等[12]研究結果一致。同時，本研究中治療后試驗組VSS、VAS評分較對照組低（P＜0.05），進一步證實復方丙酸氯倍他索軟膏聯合CO2點陣激光的應用價值。

在此基礎上，本研究進一步觀察兩組缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白相關細胞因子變化，發(fā)現治療后試驗組血清VEGF、TGF-β水平較對照組低（P＜0.05）。VEGF為血管形成、血管內皮細胞增殖重要調控因子，可促使血管形成、組織修復再生，但其表達水平較高則會促使HS患者異常增生血管為瘢痕組織提供養(yǎng)分，增加膠原纖維表達，加重瘢痕[13-14]。TGF-β與創(chuàng)傷愈合密切相關，正常表達下會通過細胞外基質沉積，促使創(chuàng)傷愈合，但在創(chuàng)傷修復后期，TGF-β過度表達易促使瘢痕形成、部分纖維化[15]。且氧化應激失衡、炎性細胞耗氧量增加均會導致瘢痕組織形成缺氧環(huán)境，使VEGF、TGF-β靶基因大量轉錄表達，并惡性循環(huán)，加快HS早期發(fā)展。CO2點陣激光利用點陣式光熱作用理論，能抑制瘢痕組織內血管新生和紊亂的膠原纖維增生，改善皮膚彈性纖維排列紊亂情況，并可抑制瘢痕組織炎性反應，避免引發(fā)氧化應激失衡，降低血清VEGF、TGF-β水平，加快瘢痕恢復。此外，本研究中試驗組復發(fā)率3.70%較對照組23.81%低（P＜0.05），CO2點陣激光可通過熱效應使瘢痕組織內膠原纖維肽鍵溶解、隨機組合，達到重塑、定型膠原激蛋白結構作用，以降低復發(fā)風險。且兩組不良反應發(fā)生率對比無顯著差異（P＞0.05），提示二者聯合在提高臨床效果、降低復發(fā)率的同時具有治療安全性。

綜上所述，復方丙酸氯倍他索軟膏聯合CO2點陣激光治療HS患者效果顯著，可減輕疼痛，下調血清VEGF、TGF-β水平，促使瘢痕恢復，降低復發(fā)率，且未明顯增加不良反應發(fā)生率。本研究雖分析了CO2點陣激光調節(jié)VEGF、TGF-β水平的部分機制，但HS發(fā)生機制復雜，涉及E-鈣黏蛋白等多種HIF-1α蛋白相關細胞因子，CO2點陣激光對HIF-1α相關蛋白因子及其缺氧通路調控機制的影響有待日后進一步研究。