替吉奧與卡培他濱分別聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌效果及安全性分析

邱君裕

(廣東省河源市龍川縣人民醫(yī)院，廣東 河源 517300)

結(jié)直腸癌是一種胃腸道常見的惡性腫瘤，近30年發(fā)病率升高了3%～4%，但存在較大地區(qū)差異性[1]。結(jié)直腸癌早期無特異性臨床表現(xiàn)，隨著腫瘤增長患者會出現(xiàn)便血、右下腹局部疼痛、腹部腫塊等癥狀，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、長期進(jìn)行性貧血、消瘦等全身癥狀，死亡率較高，需盡早診治?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑是治療結(jié)直腸癌的常見化療方案，但因其毒副作用明顯部分患者不耐受，且一定程度影響預(yù)后，難以滿足患者需求。替吉奧是一種新型口服抗腫瘤藥，在晚期胃癌患者中取得較好效果[2]。但其在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用效果尚不清楚，本研究中分別應(yīng)用替吉奧、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，同時(shí)對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、療效、安全性進(jìn)行觀察分析，旨在探尋一種更有效、更安全治療結(jié)直腸癌的化療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年3月至2020年3月收治的結(jié)直腸癌患者作為觀察對象，入選患者按隨機(jī)分組法分為兩組。觀察組44例，男24例，女20例，年齡37～69(53.06±7.51)歲；TNM分期：Ⅲ期26例，IV期18例；病理分型：鱗癌16例，腺癌28例。對照組44例，男26例，女18例，年齡35～70(52.68±7.93)歲；TNM分期：Ⅲ期25例，IV期19例；病理分型：鱗癌19例，腺癌25例。2組患者性別、年齡、腫瘤分期等資料相仿(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)病理檢查確診；(2)預(yù)計(jì)生存期至少3個(gè)月；(3)骨髓儲備功能正常；(4)患者對研究知情，并簽署知情同意書；(5)研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移者；(2)存在機(jī)體重要臟器(心、腎、肝)功能不全；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)對本研究所用藥物過敏者；(5)合并呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法

對照組采用卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20133365；規(guī)格0.5g)聯(lián)合奧沙利鉑(蘇奧賽康藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20064296；規(guī)格50mg)化療方案，口服卡培他濱，1000mg/m2，每日2次，連續(xù)服用2周，停藥7d；靜脈滴注奧沙利鉑，130mg/m2，溶劑為葡糖糖溶液500mL，于3h內(nèi)靜滴完，第1d。觀察組采用替吉奧(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd；注冊證號H20130812；規(guī)格 25mg)聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，口服替吉奧，用藥劑量視患者體表面積而定，體表面積>1.5m2，60mg/次；1.25～1.5m2，50mg/次；<1.25m2，40mg/次，每日2次，連續(xù)治療14d，停藥7d。奧沙利鉑給藥方法及劑量與對照組相同，2組患者連續(xù)治療21d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

1.3 療效評判標(biāo)準(zhǔn)

參照中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估，按照實(shí)體腫瘤病灶直徑縮小程度對療效進(jìn)行評價(jià)，腫瘤病灶消失，并維持>4周，評為完全緩解(CR)；病灶較治療前縮小50%及以上，評為部分緩解(PR)；病灶較治療前縮小<49%，或出現(xiàn)<25%新病灶評為疾病穩(wěn)定(SD)；病灶較治療前增大25%及以上評為疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)：[(CR+PR)/n]×100%，疾病控制率(DCR)：[(CR+PR+SD)/n]×100%

1.4 觀察指標(biāo)

(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集患者治療前、后空腹肘靜脈血6mL，分為2管(每管3mL)，一管按3000r/min離心15min，分離血清，采用PT-PCR法對治療前、治療后微小RNA-21(miR-21)予以檢測，所用試劑盒均購自上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司。另一管離心后，取血清凍存在-80℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法對癌胚抗原(CEA)予以檢測。(2)安全性評估：統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

與治療前相比，兩組治療后miR-21、CEA水平降低，與治療后對照組比較，觀察組以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平更低(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

2.2 臨床治療效果

觀察組ORR、DCR均顯著高于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組臨床治療效果對比[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)

兩組神經(jīng)毒性、白細(xì)胞下降不良反應(yīng)相當(dāng)(P>0.05)，觀察組血小板減少、胃腸道反應(yīng)、貧血不良反應(yīng)低于對照組(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)率對比[n(%)]

3 討論

近年來，我國步入老齡化社會，加之生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年增高趨勢發(fā)展。由于結(jié)直腸癌早期并無典型臨床表現(xiàn)，易被患者忽略，大部分患者確診時(shí)已為晚期，5年生存率較低。臨床治療結(jié)直腸癌以延緩腫瘤進(jìn)展，延長生存期，改善預(yù)后為原則，雖然目前臨床可通過多種化療方案對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，但尚無標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的最優(yōu)化化療方案。

奧沙利鉑是一種新型鉑類抗腫瘤藥物，該藥在體內(nèi)抗腫瘤活性較強(qiáng)[5]。奧沙利鉑經(jīng)靜脈給藥后可產(chǎn)生水化衍生物，并作用于DNA，通過促使鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)形成起到抑制DNA合成作用，繼而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并發(fā)揮抗腫瘤活性作用?？ㄅ嗨麨I為氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其對腫瘤細(xì)胞高度選擇性。卡培他濱本身并無細(xì)胞毒性，口服后經(jīng)小腸吸收，在肝臟及腫瘤內(nèi)相關(guān)酶(如胸苷磷酸化酶、羧酸酯酶)共同作用下轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶(5-FU)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。奧沙利鉑通過增強(qiáng)胸苷磷酸化酶活性，并與卡培他濱聯(lián)合使用，二藥可起到協(xié)同增強(qiáng)作用，并在奧沙利鉑抗腫瘤作用基礎(chǔ)上，增強(qiáng)卡培他濱作用，是目前治療結(jié)直腸癌的有效化療方案。應(yīng)用奧沙利鉑治療時(shí)，患者易出現(xiàn)神經(jīng)毒性不良反應(yīng)，而肝腎毒性、骨髓抑制不良反應(yīng)相對更輕，加之氟尿嘧啶需持續(xù)口服給藥，因此聯(lián)合氟尿嘧啶類化療藥卡培他濱治療，增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，部分患者不耐受。替吉奧是由替加氟、奧體拉西鉀、吉美嘧啶組成的第4代復(fù)方制劑，替加氟為5-氟尿嘧啶前體藥物，其生物利用度高，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-FU，且在腫瘤組織中可維持較高濃度，增加了化療指數(shù)。左富義等[7]研究表明，替加氟化療指數(shù)為5-FU的2倍，而毒性較低，僅為5-FU的1/7～1/4。吉美嘧啶通過抑制替加氟釋放5-FU，并經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶作用下完成分解代謝，保證血液及腫瘤組織中5-FU有效濃度。奧體拉西鉀可直接作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶中，并具有高度選擇性，通過阻斷5-FU磷酸化而發(fā)揮抗腫瘤作用，由于其在胃腸組織中濃度較高，并能影響5-FU在胃腸道中的分布，故能減少胃腸道不良反應(yīng)。

miR-21作為miRNA基因之一，在實(shí)體腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中具有重要作用。CEA是由內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來，并存在于癌癥細(xì)胞 表面的酸性糖蛋白，其在胃腸道腫瘤、食管癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較低。本研究中觀察組治療后miR-21、CEA水平均明顯低于同期對照組，且觀察組ORR、DCR顯著低于對照組，提示治療結(jié)直腸癌，應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案能取得更理想的效果，推測原因是替吉奧化療指數(shù)較普通5-FU化療指數(shù)更強(qiáng)，從而能進(jìn)一步降低miR-21水平及腫瘤標(biāo)志物水平，提高療效。2組神經(jīng)毒性、白細(xì)胞下降發(fā)生率相當(dāng)，而觀察組血小板減少、胃腸道反應(yīng)、貧血不良反應(yīng)率明顯低于對照組，整體而言觀察組不良反應(yīng)輕于對照組，分析原因是替吉奧是在腫瘤細(xì)胞及其周圍產(chǎn)生高濃度5-FU，且其濃度水平高于外周血中藥物濃度，因此最大限度減少不良反應(yīng)。

綜上所述，針對結(jié)直腸癌患者治療，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療效果更理想，安全性更佳。